藥源解析

隨著心血管藥物的完善和普及，惡性腫瘤已經成為很多發達國家第一殺手。盡管全球每年腫瘤治療花費超過3000億美元、無論基礎研究還是制藥工業在腫瘤藥物開發的投入都超過其它任何疾病，但每10萬人惡性腫瘤死亡人數下降非常緩慢。某些腫瘤如甲狀腺癌表面死亡率下降更多是與過度檢測有關，并非治療效果的改善。那么為什么腫瘤藥物開發如此困難呢？

傳統的解釋包括以下幾點。一是腫瘤本來就是來自正常組織，無論細胞內部外部結構、生存條件（如與免疫系統的關系）都與正常組織非常相似，極少蛋白僅對腫瘤生存十分關鍵、而對正常細胞無所謂。二是即使有這樣的蛋白比如變異EGFR，找到僅僅擊中變異蛋白的高選擇性藥物分子也不容易，CDK4/6抑制劑經歷幾代化合物探索才找到Ibrance。三是腫瘤組織與正常組織耐打擊能力的區別。正常組織除了B細胞外耐受不了10% 的損失，但腫瘤組織被殺傷到檢測水平以下幾乎100%會卷土重來。四是腫瘤的異質性，本來每個腫瘤細胞與正常細胞區分就有限、而每個腫瘤細胞與正常細胞的區分點又各不相同，這就令選擇性殺傷腫瘤更加困難。五是和其它藥物開發一樣腫瘤藥物開發也受限于當前技術允許范圍，比如臨床前相對成熟和價廉的評價技術預測臨床療效能力有限、而更能預測臨床表現的技術開發成本又很昂貴。

精準控制腫瘤首先要知道哪些腫瘤細胞是真正殺手。腫瘤被認為是基因變異疾病，但多數有基因變異、甚至致癌基因的細胞不能形成腫瘤，形成腫瘤的變異組合也不都致死。真正殺死患者的是轉移腫瘤，前列腺癌細胞如果不能在骨、腦等組織落地生根即使擁有所有其它所謂腫瘤hallmarks（如增長失控）也通常不會導致患者死亡、不一定要斬盡殺絕。所以腫瘤是個變異細胞在別人地盤獲得生長能力的疾病、而不僅僅是在自己地盤生長失控的疾病，雖然二者可能存在因果關系、如同足球訓練體系培養了球星。國足要出線可能只需要看死對方幾個關鍵球員，而不需要把該國整個足球訓練體系徹底摧毀。現在的腫瘤治療策略更像后者，打擊了很多會踢兩腳球但不會影響國足出線的吃瓜群眾。

腫瘤藥物可能只需要殺死轉移腫瘤細胞而不需要殺死絕大多數沒有能力轉移的腫瘤細胞就能大幅度降低腫瘤致死率，如果能做到這一點腫瘤藥物的治療窗口可能會顯著提高。當然這是個高難技術問題，到現在為止轉移腫瘤與原位腫瘤生物學區分尚無可靠線索。腫瘤離開原位相對容易，但在新的組織中生存下來是很難的、據估計只有萬分之一的游離腫瘤細胞有這個能力，但練就這門功夫的關鍵現在還不清楚。雖然每種癌癥都各不相同，但天生就四處闖蕩的血細胞癌變后（白血病）轉移并不多見也說明腫瘤細胞與其它組織各方勢力勾結的能力是轉移的關鍵因素、到此一游并不致命。

所以腫瘤藥物研發如此困難的主要原因是我們還不知道關鍵時刻總進球的是誰，所以不得不廣泛打擊所有能踢兩腳球的普通人。而這些人與球星比更接近不會踢球的大多人，造成腫瘤藥物治療窗口非常狹窄。腫瘤生物學最有影響的兩篇文章可能就是The Hallmarks of Cancer的兩版論文，在很大程度上成為腫瘤藥物研發的邏輯框架。可是良性腫瘤擁有除轉移以外的所有這些hallmarks，但不致死。誰是我們的敵人？誰是我們的朋友？這個問題是革命的首要問題。翻譯到腫瘤藥物研發就是什么是腫瘤真正的hallmark是首要問題，會深刻影響靶點、治療策略、和評價體系的選擇。選擇性殺傷快速分裂細胞的藥物更多時候只是個血液毒素、靶向療法從未傷及腫瘤精英，殺傷最多腫瘤細胞也不應該作為評價新藥療效的主要根據。

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