備受矚目的ODAC會議引爆全球直播間。

最終信達生物與禮來制藥的PD-1抗體信迪利單抗以14：1的投票結果收場。

首個國產PD-1闖關FDA，專家意見不建議直接獲批，認為需要在獲批前補充額外臨床試驗，證明其在美國人群和美國醫療實踐中的適用性。

此前沸沸揚揚的Biogen的阿爾茨海默治療藥 Aduhelm（aducanumab）獲批上市是FDA沒有采納ODAC專家意見的特殊案例，但一般情況下，FDA會遵照ODAC專家委員會的投票結果。

圖1 FDA專家委員會投票結果

對于在國內PD-1/PD-L1極度內卷、醫保談判層層加碼的雙重困境下，出海闖關開辟新市場無疑是潛在的商業化路徑。

這次“過堂考”是國產創新藥出海的前哨，也是一個值得研究的標志性案例。

信達/禮來PD-1“大考”的焦點，一起來簡單復盤：

從“歡迎”到“嚴審”變臉，

是否讓出海變成“地獄模式”？

2019年的AACR會議期間，FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士表示：

只要質量好，FDA會接受僅依靠中國臨床數據產生的申請，FDA歡迎性價比更高的產品。

FDA官員的官方表態，一度讓市場認為，China-Only臨床數據對于藥品在美國申請上市不存在實質性的問題。

事實上，也確實有中國藥企憑借主要在中國完成的臨床試驗數據，成功實現了藥物在美國的上市。

2019年11月，百濟神州的澤布替尼主要使用中國人群數據（有幾位海外患者）在FDA申請成功。

2021年5月18日，信達和禮來共同宣布：美國FDA已經正式受理PD-1抑制劑藥物信迪利單抗注射液聯合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的新藥上市申請 (BLA)，也被理解為FDA釋放支持信號。

直至2021年下半年開始，畫風急轉直下。

特別是在2021年12月Biopharma Congress線上會議中，Pazdur博士表示，多樣性是至關重要的，依賴來自單個國家（例如中國）的患者臨床數據的新藥申請存在著一定的問題，與FDA為增加臨床試驗患者多樣性所做的努力背道而馳。

今年2月，Pazdur博士在《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology）發表了評論文章“Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?”，對依據單一國家臨床試驗數據PD-1單抗在美國上市再次表示擔憂和質疑。

圖2 評論文章“Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?”

官網截圖

在ODAC會議召開前，Pazdur博士接受采訪，也明確承認自己對于這個問題的態度轉變，并表示他有權利改變主意。

180度態度的大轉變，意味著“顛覆性定價策略”已不能成為國產創新藥出海闖關的亮劍金牌。

臨床療效的判斷標準

是不是越來越高？

ORIENT-11臨床研究證實了信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類化療用于nsqNSCLC一線治療的療效和安全性。

患者中位無進展生存期（PFS）達到了8.9個月，相較安慰劑組PFS延長了將近4個月，腫瘤進展風險大約下降了52%。

圖3 ORIENT-11臨床療效PFS分析

來源：BLA 761222 ODAC：Sintilimab BLA in non-squamous NSCLC

ORIENT-11優異的PFS數據，卻備受FDA質疑，非劣效在本個案例中基本被炮轟得體無完膚；

甚至充滿火藥味地問道：“How many times has Eli Lilly conducted trials that have deprived patients of therapies with known survival advantage?”

（禮來進行了多少次試驗，剝奪了患者獲得已知生存優勢的療法？）

采取與已上市PD-1+化療的頭對頭對照，并采用OS終點，是本次ODAC大會上FDA專家釋放出的第二個重磅信號。

對于扎堆申報的品種/管線，PFS不再符合美國的醫療實踐。

與去年CDE發布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》基本異曲同工。內卷嚴重的產品，如果沒有“療效更顯著、用藥更安全、起效更快捷”等的特點，無論在國內、還是出海，基本都寸步難行。

抑或是，沖刺First-in-class，突破性療法、新興治療手段等，才可能更好地占據先機。

充分的溝通、符合當地國家監管標準

將成為必選項？

在ODAC會議上，禮來/信達方面表示，這個項目在啟動之前就已經和FDA進行溝通了，申辦方在陳述自己觀點時候也強調和FDA保持溝通并積極反饋。

圖4 ORIENT-11監管溝通時間軸（資料來源：BLA 761222 ODAC：Sintilimab BLA in non-squamous NSCLC）

但迅速被“打臉”，FDA專家整理出自己的時間軸，針鋒相對，火藥味十足，表示不把NDA前與FDA的溝通等同與試驗開始前與FDA溝通。

圖5 FDA對ORIENT-11監管的時間軸

來源：ODAC會議直播截圖

在沒有與FDA充分溝通下，ORIENT-11試驗沒有充分考慮E5 & E17 等原則，又沒有及時更新知情同意指南，并告知入組患者已經存在的更有效的Keytruda聯合化療方式。

FDA認為，在沒有充分尊重監管規則的前提下，在容易操作和審批環境寬松的環境獲取數據用于挑戰FDA底線。

這一記重錘，基本影響了整個投票的風向，也奠定了基本沒有直接獲批的可能性。

藥物是一種嚴重依賴監管準入的特殊商品，要想成為全球化的藥企，首先就需要了解目標市場的醫療國情、監管政策乃至社情民意、環境風向。

藥品的研發、注冊和審批，不僅僅是一門科學，某種程度上也是一門藝術。

信達生物PD-1的“滑鐵盧”遭遇，一定程度也詮釋了中國創新藥出海過程的復雜性和困難程度。

信達PD-1出海夭折？

中國首個PD-1出海闖關，既是初生牛犢不怕虎，在“螺旋卷”的局面去探索國際化的勇士，為后來者出海提供有益的借鑒。

這是整個行業同呼吸共命運的戰斗，也是一個具有里程碑意義的節點。

這次挫折，也不意味著信達PD-1的夭折。

信迪利單抗對于適應癥的布局非常廣泛，目前有超過30個臨床試驗在推進，其中不乏在全球多個國家開展的國際多中心臨床試驗。未來，也有可能推動信迪利單抗針對其他適應癥的治療在美國申請上市。

信達生物也快速發布了聲明，相信對于短期財務報表的影響也相對有限。

圖6 信達生物聲明

另外一方面，是在FDA監管規則有變化，而且有明顯指導原則支持下，投機取巧采取的一些審評漏洞企圖快速獲批，有點明知山有虎偏向虎山行的意味。

中國創新藥出海闖關，必須要認真研讀外國數據的監管框架，包括ICH的審視和SOC的判定，以及重視與監管部門的溝通。

小 結

毫無疑問，本次信達生物的探路和開拓，將會為國產創新藥出海積累寶貴的經驗，也終將內化成中國出海的差異化能力，最后也將會轉化為中國醫藥產業的共同財富。

這是中國從“制藥大國”轉向“制藥強國”的必經之路，也正是有大大小小、有勝有負的“戰役”，才能“會當凌絕頂，一覽眾山小”。

中國出海軍團，加油！

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