文丨Linan

在肺癌的突變靶點中，ALK基因融合突變占5%，由于發病率相對低，它也被業界稱之為“鉆石突變”。隨著越來越多ALK靶向藥物的出現，該疾病已經可以達到長期生存“慢性病”狀態。不過，現有藥物在治療過程中又不可避免的發生耐藥、腦轉移等各種情況，患者仍有尚未滿足的治療需求。

目前國內ALK通路的治療現狀是怎樣的？近日，武田新一代ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）布格替尼（Brigatinib）國內獲批，作為ALK-TKI的又一“強勢選手”，該藥上市后將給國內患者帶來哪些臨床獲益？未來ALK-TKI賽道將迎來哪些變化？靶向藥物扎堆，國內藥企開發應該如何避免同質化......本文特邀同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤內科主任周彩存教授為大家一一揭曉。

周彩存教授

同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤內科主任

一

布格替尼國內獲批

國內ALK-TKI新增強勢選手

據國家癌癥中心統計，2015年我國新發肺癌患者例數達73.3萬，死亡例數60.0萬，居所有惡性腫瘤之首。其中，80%以上的患者為非小細胞型肺癌（NSCLC）。約75%的患者在發現時已處于中晚期，5年生存率較低。

雖然ALK突變在NSCLC中發病率低，但由于我國人口基數大，ALK+NSCLC每年新發病例數也接近35000例。其中，年輕、不吸煙的肺腺癌患者占比較多。基于我國人群的研究發現，在年齡小于51歲的年輕患者中，ALK融合陽性的發生率高達18.5%；也有研究發現，在年齡小于40歲的年輕患者中，ALK融合陽性的發生率近20%。

2022年3月25日，武田中國宣布，旗下肺癌領域創新藥物安伯瑞^?（布格替尼片）正式獲得國家藥監局批準，單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

截至目前，國內共有5款ALK抑制劑獲批上市，包括克唑替尼，色瑞替尼，阿來替尼，恩莎替尼，以及剛剛獲批的全新ALK抑制劑布格替尼。

肺癌領域靶向藥物越來越多，各種藥物的出現“亂花漸入迷人眼”。尤其是對于ALK突變患者，眾多的ALK-TKI上市為患者帶來了長生存的獲益，不過也還存在一些待解決的問題。

據周彩存教授介紹，盡管一代ALK抑制劑展現出比化療更好的療效，患者預后改善，延長了無進展生存時間（PFS），不過，該藥在后續使用過程中不可避免的發生耐藥的情況、消化道副作用較大。

而且，一代藥物最大的問題是不能透過血腦屏障。數據顯示，30%的ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者在初診時就已發生腦轉移，75%的患者在治療兩年之內會出現腦部進展，生存和生活質量受到嚴重影響。當腫瘤轉移到腦部，通常預示著病情已經發展到晚期，很多患者的生存期短。

如今新的二代ALK抑制劑的出現，大大延長了患者的生存期，幫助ALK基因突變的肺癌患者跨過五年生存大關。這類藥物不僅遠超傳統化療，同時也不輸大熱的免疫新藥療法。

二

全新ALK-TKI抑制劑

綜合實力不俗

2011年，第一代ALK抑制劑克唑替尼上市，開啟ALK陽性非小細胞肺癌靶向治療的時代。此后，靶向藥物逐漸成為肺癌的主要治療藥物之一。隨著多種二代ALK抑制劑的問世，同初代藥物相比呈現出三大特征：一是治療的安全性更高；其次，二代藥物已經能夠透過血腦屏障；三是克唑替尼治療失敗后能克服它的耐藥性。

在眾多二代ALK-TKI里，布格替尼綜合實力并不俗。在國內ALK陽性非小細胞型肺癌治療方面，布格替尼有望成為目前的一線主流藥物。

公開資料顯示，布格替尼主要作用于ALK融合突變，其獨特的二甲基氧化磷（DMPO）結構加強了與ALK蛋白的結合力，增強了藥物活性，也為藥物透過血腦屏障并保持腦部血藥濃度創造了有利條件，同時可廣泛抑制多種ALK融合類型及耐藥突變。基于未被滿足的臨床需求，武田的布格替尼在國內獲批，無疑給更多ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者帶來生命新希望。

根據國際多中心Ⅲ期臨床研究ALTA-1L結果顯示，對于接受布格替尼治療的患者，經獨立評審委員會評估中位PFS達到24個月，對照組克唑替尼中位PFS11.1個月（HR=0.48，P＜0.0001），研究者評估中位PFS達到30.8個月vs對照組9.2個月（HR=0.43，P＜0.0001），布格替尼相比對照組降低57%的疾病進展或死亡風險。

布格替尼針對腦轉移治療數據非常突出，ALTA-1L結果顯示對于基線有腦轉移的患者確認客觀緩解率（ORR）為78％，對照組26%；對于顱內病灶緩解的患者有長達27.9個月的持續緩解時間，對照組9.2個月。布格替尼延長基線伴腦轉移患者無進展生存，經獨立評審委員會評估中位PFS達到24個月，對照組5.6個月（HR=0.25，P＜0.0001），相比對照組顯著降低疾病進展或死亡風險75%。

布格替尼一線治療基線腦轉移患者的4年OS率71%，降低死亡風險57%（對照組4年OS率44%，HR=0.43，P=0.02）。同時使用布格替尼的不良反應多為輕度，長期使用安全性可耐受。

基于療效與安全性的保障，布格替尼是首個經臨床研究證實，在改善或維持患者生活質量上與對照組相比有顯著差異的ALK抑制劑，幫助更多患者實現生存時間和生活質量的雙重獲益。

此外，周彩存教授介紹，臨床數據顯示，在克唑替尼失敗后，再使用二代產品的情況下，布格替尼的療效相對更為出色。 “無論從中位無進展生存時間（PFS）來講，無論90毫克組還是180毫克組，它的PFS都是最長的，PFS可以達到/超越一線使用克唑替尼療效。所以第二代靶向藥中，在克唑替尼失敗以后，我覺得應該首選布格替尼。”周彩存教授表示。

同時，現有數據也表明，在阿來替尼等二代ALK-TKI出現耐藥后，使用布格替尼的患者，依然能夠看到不俗的療效。

作為一款全新ALK-TKI，布格替尼于2017年首次在美國獲批上市，用于克唑替尼治療后疾病進展或克唑替尼不耐受的晚期ALK陽性NSCLC患者。2020年5月，FDA批準其一線治療ALK陽性轉移性NSCLC成人患者，其適應癥進一步擴展。目前，該藥已在全球40多個國家及地區獲得批準，并獲得FDA突破性治療藥物認證和孤兒藥認證。

布格替尼由于療效優異，且較目前市面上二代產品更有優勢，并且與三代產品比較也依然不遜色。

另據了解，因在延長患者生存、控制腦轉移、改善生活質量等方面療效顯著，布格替尼已被《NCCN腫瘤學臨床實踐指南》列為一線優選用藥，并列入《CSCO非小細胞肺癌診療指南》。而在此次國內正式獲批上市前，布格替尼就在國內試點落地。2021年8月8日，布格替尼獲得海南省藥監局批準，作為患者臨床急需用藥正式在海南自貿港博鰲樂城國際醫療旅游先行區落地。

三

二代ALK-TKI仍是主流

專家呼吁國內藥物研發加強創新合作

隨著二代ALK-TKI不斷涌現，且綜合療效優于一代產品，市場上的主流ALK抑制劑逐漸被二代產品占據。越來越多的二代產品獲批，又陸續進入醫保目錄，當前國內這一領域主要用于一線治療的藥物也是二代ALK-TKI。

經新浪醫藥梳理，在武田的布格替尼上市前，國內已上市的ALK-TKI已經全部進入醫保目錄。周彩存教授表示，后續隨著布格替尼上市后進入一線市場，并拿到醫保的入場券，預計國內外在該領域的診療差距會再進一步縮小。隨著臨床使用量增大后，也利于ALK-TKI藥物后續的臨床數據參照和改良開發。

目前國內正進行ALK抑制劑產品研發的制藥企業還有齊魯制藥、復創醫藥、正大天晴、澤璟生物等。然而對比之下，國內藥企在這一領域相對“內卷”。國內ALK陽性晚期非小細胞肺癌開發主要集中在二代的Me too藥物，即色瑞替尼。

對此，周彩存教授認為，盡管Me too藥物研發成本低，但是利潤空間基本上也沒有多少，藥企之間相互競爭，實際上不利于這個領域的發展。他呼吁藥企應該和專家一起尋找二代、三代耐藥機制，找到相應的靶點，研發出更好的服務于臨床的第四代，或者是第五代ALK抑制劑。周彩存教授表示，不管是外資企業還是內資企業，都應該加強與研究團隊、轉化研究機構等合作，竭力滿足臨床未被滿足的需求。

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