近年來，BTK抑制劑成為藥物研發熱門靶點，但賽諾菲卻在相關研發上接連受挫。

美東時間6月30日，賽諾菲（Sanofi）宣布，其多發性硬化癥（MS）和重癥肌無力（MG）候選藥物BTK抑制劑tolebrutinib III期研究已被美國FDA暫停，接受治療不到60天的參與者將停止給藥。 

BTK屬于非受體酪氨酸激酶Tec家族，作為B細胞受體（BCR）信號通路中的關鍵激酶，在B細胞的分化發育中起到重要的調節作用。BTK參與先天性和適應性免疫反應，是免疫介導性疾病重要的信號分子。

然而，這并非賽諾菲BTK抑制劑首次遇挫。早在去年9月，賽諾菲BTK抑制劑rilzabrutinib三期天皰瘡試驗失敗，不久后，還被曝出關閉Principia位于美國舊金山的實驗室，并裁員30多人。

在火熱研發市場中，賽諾菲BTK抑制劑還有幾分勝算呢？

用于治療MS、MG

Tolebrutinib是一種研究性腦滲透性布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，可產生靶向小膠質細胞和B淋巴細胞所需的CSF濃度，正在針對復發性MS、MG、非復發性繼發進展性MS(nrSPMS) 和原發性進展性MS (PPMS) 的幾項III期試驗進行評估。

值得注意的是，Tolebrutinib是首個完成BTK抑制劑治療MS概念性驗證研究的藥物，率先進入III期階段，目前正在開展針對復發性多發性硬化（RMS）、非復發性繼發進展型MS（nrSPMS）、原發性進展型MS（PPMS）和重癥肌無力（MG）的III期臨床試驗。

FDA做出了暫停決定是基于研究人員發現在患者中出現藥物性肝損傷病例。賽諾菲在一份聲明中表示，大多數受影響的參與者已經出現并發癥，使他們容易發生藥物性肝損傷。該公司還補充說，如果停藥，與該問題相關的實驗室價值升高將是可逆的，服用該藥物超過60天的試驗參與者仍將被允許繼續。 

雖然此次臨床被FDA叫停，但賽諾菲表示對tolebrutinib作為MS患者口服治療方案的潛力充滿信心，正在與國際調查人員和一個獨立的數據監測委員會合作，以確保試驗期間安全措施的有效性。 

賽諾菲曾曝裁員

賽諾菲BTK抑制劑研發頗為坎坷，另一款rilzabrutinib此前也曾折戟。

該藥物最初并非由賽諾菲負責研發。2020年8月，賽諾菲宣布以36.8億美元的價格收購Principia Biopharma公司，因此獲得了該公司旗下口服BTK抑制劑產品rilzabrutinib。

2021年9月，賽諾菲宣布rilzabrutinib治療天皰瘡（一種罕見的自身免疫性皮膚病）的3期PEGASUS試驗未能達到其主要或關鍵次要終點。不過該公司指出，該藥物在試驗中的安全狀況與之前的研究結果保持一致。

PEGASUS試驗是一項全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的關鍵性3期臨床試驗，旨在評估rilzabrutinib與安慰劑的療效對比。受試者的招募標準包括新診斷或慢性病復發的中度至重度天皰瘡患者。天皰瘡是一種免疫介導的水皰性皮膚病，目前臨床上的治療選擇很少。

PEGASUS三期試驗的主要療效終點是使用rilzabrutinib后，患者從29周到37周能夠應用最小劑量的皮質類固醇，實現癥狀持久且完全性的緩解（沒有新發的和已存在的皮損）。試驗結果顯示，rilzabrutinib治療組達到主要終點的患者比例，與安慰劑組無顯著差異。

此外，在rilzabrutinib遭遇失敗不久后，賽諾菲透露，它將關閉Principia位于美國舊金山的實驗室，并裁員30多人。

5款已上市產品各領風騷

BTK抑制劑也一直是業內其他制藥廠商研發的熱點領域。

目前全球范圍內共批準5款BTK抑制劑上市，分別為伊布替尼(2013年，強生/艾伯維)、阿卡替尼（2017年，阿斯利康）、澤布替尼（2019年，百濟神州）、tirabrutinib（2020年，吉利德/Ono）、奧布替尼（2020年，諾誠健華）。

2013年，Ibrutinib成為了被FDA批準的首個BTK抑制劑，它的批準具有劃時代的意義。隨后，第二代BTK抑制劑Acalabrutinib和Zanubrutinib分別于2017年和2019年獲得批準，與Ibrutinib相比，第二代BTK抑制劑改善了脫靶副作用和耐藥性……具體如下：

Ibrutinib（伊布替尼，代號PCI-32765），開發公司為強生/艾伯維，為口服、高效且不可逆的第1代BTK抑制劑。2013年，FDA批準用于治療套細胞淋巴瘤，后相繼批準慢性淋巴細胞白血病、華氏巨球蛋白血癥、小淋巴細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、移植物宿主病等。

Ibrutinib雖然獲得了臨床價值的驗證、商業價值的成功，但作為FIC品種，還是存在諸多不足，如靶點的選擇性問題，可能導致相關的出血、腹瀉、皮疹、房顫等問題；再如由于BTK蛋白481位的半胱氨酸突變為絲氨酸，所帶來的耐藥問題；以及自身生物利用度的有待提高（3.9-8.4%）等。這也為后續2代BTK抑制劑的開發提供了明確的方向。

Acalabrutinib（阿卡替尼，代號ACP-196），開發公司為阿斯利康，屬2代BTK抑制劑，2017年獲得美國FDA批準，用于治療套細胞淋巴瘤，后獲批了慢性淋巴細胞白血病的適應癥。但尚無法解決Cys481突變引起的耐藥問題。

Zanubrutinib（澤布替尼，代號BGB-3111），開發公司為百濟神州，同為2代不可逆BTK抑制劑，2019年獲得美國FDA批準上市，是我國首個獲FDA批準的自主研發抗腫瘤新藥，用于治療至少接受過一種前述療法的成人套細胞淋巴瘤患者。

Tirabrutinib（代號ONO/GS-4059），開發公司為日本ONO公司，屬高選擇、高活性、口服的2代BTK抑制劑。2020年，日本厚生勞動省（MHLW）批準其用于治療復發性或難治性原發性中樞神經系統淋巴瘤，是全球首個獲批該適應癥的藥物。

Orelabrutinib（奧布替尼，代號為ICP-022），開發公司為諾誠健華，2020年12月獲NMPA批準用于：

• 既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤(MCL)患者；

• 既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者。

此外，還有一大批BTK抑制劑研發處于臨床研究階段。多家企業正在開發多靶點BTK抑制劑，包括BTK/ITK、Bcr-Abl/BTK、BTK C481S/Flt3、BTK/IKZF3等。

賽諾菲作為BTK抑制劑后來者，多款布局，進軍自身免疫病市場，會走出一條不一樣的路嗎？

參考資料：

1.FDA Partially Halts Sanofi's BTK Inhibitor for Multiple Sclerosis, Myasthenia Gravis

2.新浪醫藥《BTK抑制劑風頭正盛！5款已上市產品結構有何不同？誰更具優勢？》

3.一度醫藥《賽諾菲BTK抑制劑rilzabrutinib三期天皰瘡試驗失敗》

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