今日（7月25日）消息，美國FDA已受理阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）Enhertu治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)乳腺癌成人患者的補(bǔ)充生物制品許可申請（sBLA），并授予其優(yōu)先審評資格，PDUFA預(yù)計日期在2022年第四季度。同時，該sBLA正在實(shí)時腫瘤學(xué)審評（RTOR）項目和Orbis項目下進(jìn)行審評，F(xiàn)DA這兩項舉措旨在盡早為患者帶來安全有效的癌癥治療。根據(jù)阿斯利康新聞稿，如果獲得批準(zhǔn)，Enhertu將重新定義轉(zhuǎn)移性乳腺癌的分類和治療，使腫瘤HER2表達(dá)水平較低的患者有機(jī)會從HER2靶向治療中獲益。

在2020年的全球癌癥統(tǒng)計中，乳腺癌超過肺癌，成為全球最常見的癌癥類型。通常乳腺癌根據(jù)腫瘤細(xì)胞表達(dá)的受體類型而分為三種類型，分別為HR陽性/HER2陰性、HER2陽性和三陰性乳腺癌。對它們的治療方法因為分類的不同也不一樣。對于攜帶HER2陽性腫瘤的乳腺癌患者來說，可以使用靶向HER2的靶向療法。但HER2陰性患者此前并不適合接受HER2靶向療法的治療。

Enhertu（注射用trastuzumab deruxtecan）是阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。與靶向HER2的抗體療法相比，Enhertu不需要通過抑制HER2活性產(chǎn)生療效，腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的HER2只是引導(dǎo)ADC將細(xì)胞毒性藥物遞送到細(xì)胞內(nèi)部的信號，這讓它可能在HER2表達(dá)水平更低的腫瘤中產(chǎn)生效果。此外，該產(chǎn)品還在ADC的細(xì)胞毒性藥物和連接子上作出了多種技術(shù)創(chuàng)新。比如與抗體偶聯(lián)的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（DXd）具有獨(dú)特的作用機(jī)制，與常見化療藥物伊立替康相比，活性提高10倍。而且這一細(xì)胞毒性載荷具有很強(qiáng)滲透細(xì)胞膜的能力，讓它們在殺傷吞入ADC的癌細(xì)胞之后，能夠殺死附近的癌細(xì)胞，產(chǎn)生“旁觀者效應(yīng)”。

這項上市申請的提交是基于3期臨床DESTINY-Breast04的試驗數(shù)據(jù)。這是一項全球、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3期臨床試驗，旨在評估Enhertu（5.4mg/kg）與醫(yī)生選擇的化療在HR陽性或HR陰性、HER2低表達(dá)不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性，這些患者之前接受過一種或兩種化療治療。該研究的主要終點(diǎn)是由盲態(tài)獨(dú)立中心影像（BICR）評估的HR陽性患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。根據(jù)阿斯利康新聞稿，DESTINY-Breast04研究納入了來自亞洲、歐洲和北美多個地區(qū)的557例患者。

根據(jù)研究人員在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上公布的試驗數(shù)據(jù)，在HR陽性且HER2低表達(dá)的患者群體中，與醫(yī)生選擇的化療相比，Enhertu將患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低49%。Enhertu組中位PFS為10.1個月，化療組為5.4個月。值得一提的是，在不論HR陽性還是陰性的總體HER2低表達(dá)患者群體中，Enhertu與化療相比，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低50%。這一患者群體包括此前被定義為三陰性乳腺癌的部分患者。

此外，數(shù)據(jù)還顯示，Enhertu在延長患者生命方面也表現(xiàn)出色。與化療相比，在HR陽性患者群體中，將死亡風(fēng)險降低36%，Enhertu組中位總生存期（OS）為23.9個月，化療組為17.5個月。在整體HER2低表達(dá)患者群體中，Enhertu也將死亡風(fēng)險降低36%，Enhertu組中位OS為23.4個月，化療組為16.8個月。詳細(xì)數(shù)據(jù)已經(jīng)在著名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。

阿斯利康腫瘤研發(fā)部門執(zhí)行副總裁Susan Galbraith博士表示：“DESTINY-Breast04的數(shù)據(jù)代表了HER2靶向治療首次在HER2低表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出生存獲益。20多年來，只有HER2陽性乳腺癌患者能夠從HER2靶向治療中獲益。如果獲得批準(zhǔn)，Enhertu將重新定義轉(zhuǎn)移性乳腺癌的分類和治療，使腫瘤HER2表達(dá)水平較低的患者有機(jī)會從HER2靶向治療中獲益。”

第一三共研發(fā)部全球負(fù)責(zé)人Ken Takeshita博士表示：“DESTINY-Breast04試驗中看到的結(jié)果代表了一個重大進(jìn)步，并強(qiáng)化了Enhertu成為既往接受過治療的HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者新標(biāo)準(zhǔn)治療的潛力。美國FDA對該申請授予優(yōu)先審評資格并納入RTOR項目和Orbis項目，都證明了這些數(shù)據(jù)的重要性。我們期待與FDA合作，盡快將Enhertu帶給HER2低表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者?！?/span>

目前，Enhertu用于HER2低表達(dá)乳腺癌患者的監(jiān)管審評也正在歐盟和日本進(jìn)行。此前，該產(chǎn)品已在美國、歐盟和全球許多其他國家獲批用于既往接受過治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。在中國，Enhertu的上市申請已被中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評，針對的適應(yīng)癥為不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。

[2] Enhertu reduced the risk of disease progression or death by 50% vs. chemotherapy in patients with HER2-low metastatic breast cancer with HR-positive and HR-negative disease. Retrieved June 5, 2022, from https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2022/enhertu-efficacy-results-in-her2-low-breast-cancer.html

[3] Novel Antibody-Drug Conjugate Doubles Progression-Free Survival in Metastatic Breast Cancer With Low HER2 Expression Levels. Retrieved June 5, 2022, from https://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/novel-antibody-drug-conjugate-doubles-progression-free

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