作為JAK家族的成員之一，TYK2現已成為自身免疫疾病領域的重要研究方向之一。公開資料顯示，全球范圍內已有十余款TYK2抑制劑處于臨床試驗階段。其中，百時美施貴寶（BMS）公司的TYK2抑制劑deucravacitinib已在全球多個國家和地區申報上市，有望今年下半年實現零的突破，成為全球首款獲批上市的TYK2抑制劑。除此之外，全球范圍內還有不少公司也正在開發TYK2抑制劑和TYK2/JAK1雙靶點抑制劑。那么，與JAK家族其它成員相比，TYK2到底有何獨特之處？TYK2抑制劑又有望解決其它JAK抑制劑治療中面臨的哪些難題呢？行業對于TYK2這一靶點的關注，還要從大家熟悉的JAK靶點機制藥物的開發說起。JAK（Janus激酶）是細胞質酪氨酸激酶家族的一員，共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型。由JAK介導的信號通路與細胞增殖、分化、凋亡以及炎癥等過程有關，且與多種血液疾病和自身免疫性疾病息息相關，這使得JAK成為了自身免疫性疾病等領域理想的開發靶點之一。自2011年首款JAK抑制劑獲批以來，全球范圍內現已有多款JAK抑制劑獲批，用于治療類風濕關節炎、骨髓纖維化、銀屑病關節炎、潰瘍性結腸炎、移植物抗宿主病等不同的疾病。然而，由于JAK家族成員可以介導多種細胞因子的信號通路，目前已獲批的JAK抑制劑（靶向JAK1-3）不可避免會帶來一些副作用，這限制了它們的臨床應用范圍。為了改善JAK抑制劑的安全性，并將其療效最大化，近年來研究人員將目光瞄向了JAK家族的另一個成員——TYK2。TYK2是一種普遍存在的酪氨酸激酶，它在一些免疫過程中起著至關重要的作用，包括自然殺傷（NK）細胞活性、B細胞成熟以及Th1和Th17細胞的分化等。
▲TYK2信號通路和JAK1/2/3信號通路示意圖（圖片來源：參考資料[1]）眾所周知，細胞因子在免疫和炎癥中發揮關鍵作用。而TYK2蛋白可介導多種細胞因子受體下游的STAT3蛋白磷酸化，其突變可降低激酶活性和下游信號傳導，在大量自身免疫性疾病和炎癥性疾病中具有保護作用。研究發現，TYK2位點的常見變異與強直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、1型糖尿病、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎等相關。更重要的是，研究表明，TYK2在調節IL-23、IL-12和1型IFN等細胞因子時，其它細胞因子不會受到影響。因此，抑制TYK2可以減少抑制其它JAK家族成員所帶來的副作用，有望為自身免疫性疾病和炎癥性疾病治療帶來一種更安全、更有效的治療選擇。公開資料顯示，全球范圍內，已有十余款靶向TYK2的抑制劑進入到臨床試驗階段，包括TYK2單靶點抑制劑、TYK2/JAK1雙靶點抑制劑，擬開發適應癥涵蓋斑塊狀銀屑病、銀屑病關節炎、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、克羅恩病和潰瘍性結腸炎等廣泛的自身免疫類疾病。以下將介紹部分已進入臨床階段的藥物，僅供讀者參閱。在TYK2單靶點抑制劑開發方面，研究進展最快的是百時美施貴寶公司開發的deucravacitinib。這是一款口服選擇性TYK2抑制劑，它可與TYK2的調節性結構域相結合，將TYK2鎖定在失活的狀態，從而選擇性抑制TYK2的活性，這一獨特的設計讓它能夠避免抑制JAK家族的其它蛋白（JAK1-3）。百時美施貴寶公司擬開發該藥用于治療銀屑病、銀屑病關節炎、系統性紅斑狼瘡、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、盤狀紅斑狼瘡等疾病。目前，該藥已在美國和歐洲遞交了用于治療成人中/重度斑塊狀銀屑病的上市申請，并在日本遞交了用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病、膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病的上市申請。2022年7月，其在中國的上市申請也獲得受理。該藥有望成為全球首款獲批的TYK2抑制劑。Deucravacitinib之外，還有多款TYK2抑制劑正在臨床開發中。其中，輝瑞（Pfizer）的ropsacitinib（PF-06826647）、Nimbus公司的NDI-034858等已在2期臨床階段，研究適應癥包括中度至重度斑塊狀銀屑病、活動性銀屑病關節炎等。同時，還有多家公司的TYK2抑制劑正在1期臨床試驗階段。其中，Galapagos公司計劃在2022年年底之前開展GLPG3667治療皮肌炎的2期臨床試驗。Ventyx公司的TYK2抑制劑已在1期臨床中獲得積極數據，該公司計劃在今年第四季度將其推進到2期臨床，擬開發適應癥包括銀屑病、克羅恩病和銀屑病關節炎。在中國，也有多家公司在進行TYK2抑制劑的開發。其中，諾誠健華有兩款TYK2抑制劑已進入臨床試驗階段：一款為ICP-332，該藥不僅對TYK2具有強效抑制活性，而且對JAK2的選擇性高達約400倍，可減輕因JAK2抑制所致貧血不良反應，目前已啟動針對特應性皮炎和銀屑病的2期臨床；另一款為ICP-488，它可高度特異性結合TYK2 JH2結構域，目前正在1期臨床研究階段。此外，百濟神州的BGB-23339也正在國際多中心（含中國）1期臨床試驗中，該藥靶向TYK2的JH2結構域。這也是百濟神州首個內部開發的炎癥和免疫疾病候選藥物。
與此同時，還有一些公司在探索開發TYK2/JAK1雙靶點抑制劑，希望通過同時抑制TYK2與JAK1激酶達到更好的療效。輝瑞公司開發的brepocitinib（PF-06700841）就是一種TYK2/JAK1抑制劑，該藥已經完成十余項1期/2期臨床試驗，涉及的適應癥包括銀屑病關節炎、色斑銀屑病、潰瘍性結腸炎、斑禿與化膿性汗腺炎等。此外，brepocitinib還正在開展針對皮肌炎患者的3期臨床試驗。在中國，一項評估brepocitinib治療活動性系統性紅斑狼瘡患者療效和安全性特征的2期臨床研究正在進行中。值得一提的是，輝瑞已與初創公司Priovant就該藥以及前述的TYK2抑制劑達成合作。在中國，啟元生物、高光制藥等公司也擁有JAK1/TYK2雙靶點抑制劑并進入臨床試驗階段。啟元生物創立于2020年，專注于自身免疫疾病藥物的開發，其JAK1/TYK2抑制劑QY201已在中國獲批多項臨床試驗，針對的適應癥包括特應性皮炎、斑禿、銀屑病、類風濕關節炎。該藥也是啟元生物首個進入臨床階段的在研新藥。另一家公司高光制藥成立于2017年，專注于開發治療自身免疫疾病和炎癥的小分子藥物，其首個創新藥TLL-018是一款TYK2/JAK1雙抑制劑，對JAK1和TYK2有高度選擇性和活性，正在全球范圍內開展1期、2期臨床試驗。在中國，該藥已獲批開展針對銀屑病、蕁麻疹、類風濕關節炎的臨床研究。其中，該藥針對類風濕關節炎的試驗已進入2a期臨床階段。除了上述藥物，全球范圍內還有一些TYK2抑制劑也正在開發之中，限于篇幅，本文不再一一介紹。希望這些在研的TYK2抑制劑后續臨床研究順利進行，并取得好的結果，早日為廣大患者帶來更加安全、有效的治療選擇！[1]Gonciarz M, Pawlak-Bu? K,et al. (2021).TYK2 as a therapeutic target in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases. Immunotherapy. Immunotherapy.doi: 10.2217/imt-2021-0096. [2]He, Xingrui， Chen, Xiabin,et al. (2019). Selective Tyk2 inhibitors as potential therapeutic agents: a patent review (2015-2018). Expert Opinion on Therapeutic Patents, doi:10.1080/13543776.2019.1567713[3]Chang, Y., Xu, S., & Ding, K. (2019). Tyrosine Kinase 2 (TYK2) Allosteric Inhibitors To Treat Autoimmune Diseases. Journal of Medicinal Chemistry.doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01612聲明：本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網站留言聯系，我們將在第一時間刪除內容！
