羅氏頭牌產品之一的赫賽汀（曲妥珠單抗）皮下制劑近日獲得NMPA批準在中國上市，引起行業廣泛關注。在此之前，該制劑已于2019年獲得FDA批準，這樣的劑型創新被視為羅氏延長產品生命周期和鞏固HER2藥物市場的突破之舉。除了曲妥珠單抗皮下制劑之外，羅氏也在今年4月收獲了IL-6托珠單抗注射液的皮下注射劑型。此外，羅氏“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗”這個“雙妥”組合的皮下注射劑型也在國內提交了上市申請。
來源：醫藥魔方PharmaGo數據庫
無獨有偶，在國內布局生物藥（單抗/雙抗）皮下注射劑型的還有強生、GSK、賽諾菲等跨國藥企，比如強生今年6月在中國申報EGFR/c-Met雙抗皮下注射新劑型。
“除了靜脈注射，抗體藥物以前也有其他給藥劑型，只能說絕大多數是靜脈注射劑型”，一位熟悉抗體藥開發的業內人士告訴醫藥魔方，“不過最近兩年，在劑型方面進行微創新的項目越來越多了，可能也是一種新趨勢。”
根據華人抗體協會統計：截止到2022年6月底，全球累計有162種抗體療法被至少一個國家的藥品監管機構批準，其中絕大多數采用的是水針注射劑或者凍干粉針劑型，它們一般主要采用靜脈注射的方式給藥，也有極少部分通過腹腔給藥（如：卡妥索單抗注射液）、肌內給藥（如：帕利珠單抗注射液）或者是玻璃體給藥（雷珠單抗注射液）。
但仔細梳理全球已上市的抗體藥清單，也會發現有不少產品選擇皮下給藥的方式。比如：連續多年位列全球銷售桂冠榜單的修美樂（阿達木單抗注射液）從一開始就采用的就是預填充式注射液和預填充式注射筆（也叫“修美樂筆”）。
阿達木單抗是一種半衰期為12~14天的全人源單克隆抗體，與人體天然抗體免疫球蛋白IgG相仿，一般采用每2周1次皮下注射方式。根據修美樂說明書，在接受正確的注射技術訓練之后，如醫生認可并在必要時進行隨訪，患者方可自行注射。
從患者用藥便利度角度，這種每兩周皮下注射一次的給藥方式，既不需要像某些抗體類藥物需要根據體重來進行劑量配比的調整，同時也節省了患者接受治療的輸液時間，具有相對較低的醫療成本。
如果說修美樂預充針式設計是研發人員對該產品后續廣泛的應用人群用藥便利性的預判。那最近紛紛從靜脈注射改為皮下注射的抗體藥物又是如何考慮的呢？有行業人士回應稱，這是跨國藥企延長產品生命周期的一種開發策略。
以羅氏為例，曾經的3款王牌單抗產品Avastin（貝伐珠單抗）、Herceptin（曲妥珠單抗）、Rituxan（利妥昔單抗）隨著其專利到期以及生物類似藥上市，其銷售市場呈現急劇下降趨勢，今年上半年合計只有34.38億瑞士法郎（占總營收的15.4%）。
比如赫賽汀生物類似藥在國內就已經有12款產品上市，還有20多款在開發中。并且，赫賽汀已通過第二批國家談判進入醫保目錄，由零售價2萬多元/每支，降到支付標準7600元/支，降幅近70%。但僅僅憑借降價，或許無法抵擋生物類似藥以及新產品替代帶來的沖擊。從患者端提升依從性，給藥方式的差異化優勢就成為皮下制劑的“賣點”。
公開信息顯示，赫賽汀的抗體專利已經在美國、日本、加拿大、歐洲等多個國家到期。羅氏為應對原研專利到期而帶來的專利懸崖，提早就進行了多方面的布局，其中包括劑型改進（申報新劑型專利）、適應證拓展，以及開發抗體藥物偶聯物（ADC）等等。此次獲批上市的皮下赫賽汀制劑Herceptin Hylecta為一種新的制劑配方，可在2~5分鐘內完成給藥。該藥物由與靜脈注射劑型單克隆抗體曲妥珠單抗和重組人透明質酸酶PH20組成，通過皮下遞送給藥。該制劑中的透明質酸酶能夠暫時降低細胞間質的粘性，促進曲妥珠單抗的快速擴散和吸收，從而使之成為一款即用型制劑。
從制劑角度的微創新，也是藥企專利布局的重要一環。醫藥魔方NextPat數據庫顯示，羅氏早在10多年前已經布局了皮下抗HER2抗體配制劑，目前專利還處于授權有效期內。在醫患端有句話：治病，能口服不打針，能打針不輸液，能輸液不換血。抗體藥物在劑型、給藥途徑、給藥裝置上的創新，可以提高患者依從性，給患者帶來方便的同時推動疾病管理的完善。我們雖然無法篤定昔日“藥王”修美樂的戰績與其劑型注射方式有直接關聯。不得不承認的是，在周期漫長的自免領域，皮下注射相較于靜脈注射，患者的依從性一定是更高的，且從直觀印象中也讓患者覺得安全性有保證。除了前文所述的曲妥珠單抗已經皮下劑型獲得上市，曲帕雙靶皮下劑型也申請了上市。并且這種皮下劑型的創新開發，也延伸到當下競爭激烈的免疫檢查點抑制劑市場。羅氏甚至還在開發PD-L1抗體Tecentriq（atezolizumab）皮下制劑，目前尚未在國內申報。因此，從跨國藥企一系列開發策略來看，新劑型探索不失為一種差異化創新嘗試。尤其是在靶點同質化嚴重，從劑型方面下功夫也是一種“活下去”的策略。以接近紅海市場的PD-1/L1抑制劑為例，也有多家企業在劑型方面做了探索。除了康寧杰瑞從2016年起就與思路迪共同開發通過皮下注射給藥的重組人源化抗PD-L1單域抗體恩沃利單抗（KN035），并且這款產品已經在國內上市，也是全球首個皮下注射的PD-L1抑制劑。除了將靜脈注射做成皮下注射，還有企業做起了口服制劑。在此領域的玩家包括和譽醫藥、阿諾醫藥、歌禮生物等等。
部分開發口服PDL1玩家
有觀點認為，抗體藥物的給藥方式由靜脈注射向皮下注射與口服制劑變革，帶來的不僅是切實改善患者生活品質，更重要的還在于可降低流通成本創造價格優勢。特別是注射用抗體藥物在供應鏈保障和管理方面的成本更高，如果能夠實現常溫下穩定供應，將會大幅降低藥企的流通成本，在紅海競爭中具備更加顯著優勢。在此背景下，一些從事劑型創新的平臺型公司也大獲裨益，比如與羅氏、強生合作的重組人透明質酸酶公司Halozyme Therapeutics，與賽諾菲合作的Enable Injections等等。
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