一年前，CDE發布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》給“Me too”藥物來了一個急剎車，中國創新藥的“繁榮泡沫”開始出現多米諾骨牌效應。
一年后，11月8日，CDE進一步發布《新藥獲益-風險評估技術指導原則（征求意見稿）》（以下簡稱《指導原則》），新一輪創新藥供給側改革風暴來臨。歷經二級市場的跌跌不休，創新擠兌、靶點內卷、資本寒冬，中國創新藥步入“出清”重塑的艱難之路。根據《指導原則》，創新藥的上市申請：藥物的獲益-風險評估是監管決策中的關鍵過程，最終決定其是否被批準。同時，《指導原則》明確規定，使用陽性對照時，需要確保與已批準的可選擇療法相比，該藥沒有不可接受的獲益/風險，或該藥相較現有療法更有效。簡單來說，就是必須要證明，申請上市的創新藥對比現有療法/產品，必須獲益大于風險。換而言之，通過科學的獲益/風險框架評估衡量后，以后不再存在模棱兩可的“me-too”藥物，只有非常明確的"me-worse"藥物或者"me-better"藥物。為了更客觀權衡“獲益”與“風險”，CDE還貼心制定了獲益-風險評估框架，提供獲益-風險評估中的關鍵問題、證據和不確定性信息，以清晰反映藥物監管決策的獲益-風險評估的過程。一方面，為企業實際操作提供便利，不少條款已經給出了Me better藥物自證效果的方式；另一方面，也圍堵了只喊口號、只講噱頭的可能性，企業難以再鉆沒有實質性優異性能的空子。
為什么要出清？
近年來，中國創新藥上市數量顯著增加。創新藥批準數量逐漸接近美國、日本等發達地區。中國對全球醫藥研發的貢獻實現了從第三梯隊“跟跑”到第二梯隊“并跑”的歷史性跨越。為什么國家要打破一個又一個“新藥”傳奇和資本神話？因為，在資本的裹挾下，創新藥研發存在低水平重復的情況，極度浪費臨床資源，使得良幣驅逐劣幣。一、在研發熱門作用機制上，國內企業熱衷于“成熟”的靶點。從中國藥物研發管線熱門作用機制TOP30比較圖可以看出，中國企業研發藥物在作用機制上的集中度高于全球水平。中國在最熱門的30個作用機制所涵蓋的藥物數量占所有作用機制涵蓋的藥物數量的45.36%，而全球這一數值是35.93%，說明中國藥物研發管線中在機制上存在向熱門賽道集中的現狀。例如：Claudin 18拮抗劑在中國排名第17位，而在全球排名僅為66位。而在一些快速發展的新興領域上，在中國的熱門程度不如全球水平。比如：NK細胞刺激劑、基因組編輯等。圖1 中國藥物研發管線熱門作用機制TOP30：中國排名和全球排名對比從規模上看，與美國相比，中國藥物研發公司數量較少，但是平均每家公司的管線規模相對較大。目前，中國企業活躍研發的藥物共3716個，對應的公司數量是761家，平均每家公司研發藥物4.88個，而美國企業活躍研發的藥物共8469個，對應的公司數量是2502家，平均每家公司研發藥物3.38個。這映證了中國企業不斷在加碼，催生創新業態。但是結合企業的管線來看，可以發現大部分企業存在一哄而上的情況。另外，中國處于頭部的公司的研發管線規模還有較大的增長空間。中國研發管線規模最大的公司是恒瑞醫藥，根據數據分析，恒瑞活躍的研發管線包括105種藥物，而美國研發管線規模最大的公司百時美施貴寶擁有179種在研藥物。中國企業研發管線超過100種藥物的企業僅恒瑞醫藥一家，而美國有6家公司。中國希望培養出世界級的制藥強企，從而推動中國成為制藥強國，頭部企業還有進一步攀升的空間。
表2 美國藥物研發管線規模最大的20家公司
數據來源：Pharmprojects、中航證券
在2021年，國家發布《“十四五”規劃和2035遠景目標綱要》。在“加強原創性引領性科技攻關”一節，將生命健康作為重點發展的前沿領域，進一步強調了醫藥生物在國家安全和發展全局中的戰略地位。在頂層設計框架的指引下，我國進行了一系列創新藥政策的改革，希望支持創新藥行業健康發展。本次《指導原則》的出臺，更是旨在對目前我國創新藥同一靶點研究過于擁擠的現狀進行疏導，引導創新藥行業向著更差異化競爭的方向良性發展。以往創新藥快速獲批，針對同一靶點研發，競爭過于激烈的時代可能將成為過去，創新藥研發也將回歸臨床價值的本質。未來，創新藥行業的競爭格局將會被優化，并且更多患者將會受益，整個行業也將向著多家共贏的方向發展。對于中國目前大部分Follow的企業而言，在一系列新政之下，可以往那些方面規劃呢？一、加強機制研究。基礎研究和藥物作用機制創新，是推進藥物研發的根本動力。藥物研發伊始，應加強疾病發生、發展機制的基礎研究，同時加強藥物作用機制的研究，通過突破與創新，優化藥物設計，開發新的治療方法，不斷滿足患者的治療需求。二、往精準化治療方向邁進。企業應關注并且持續改進患者與治療藥物的匹配程度，不斷提升治療的精準性，使臨床患者能接受到更為適合自己的治療藥物。三、關注治療需求的動態變化。持續了解更新產品上市動態，不斷發掘臨床未滿足的臨床需求。四、不斷改善藥物安全性。在藥物的研發中，應關注患者對用藥安全性，特別是對長期用藥安全性日益提高的需求和期待，將提高和不斷改善藥物的安全性，作為重要的研發方向，也是找尋獲益的一個思路。五、改善治療體驗和便利性。有不少可以改善治療體驗和順應性的改良途徑，包括開發皮下制劑、口服制劑，改善患者治療的便利性；減少給藥頻次，減少患者治療負擔等。
未來，我國創新藥質量和療效價值會日益凸顯，這些政策會引導我國創新藥企業向療效更優、或者差異化競爭的方向前進，國產創新藥整體質量有望得到提高，行業競爭格局有望得到進一步改善。
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