導讀：天下苦脫發久矣。

尚沒有一副錚錚鐵骨，能經得住這個四兩撥千斤的拷問：你敢直面禿頭么？

據世衛組織統計，全世界約有16億人因脫發而遭受折磨。截至2021年底，我國脫發人口約為2.67億人，到2026年底，這一數字將進一步提高到約3.43億人。

面對這一嚴峻拷問，如何破局？別急，治療脫發藥物可能會遲到，但從不會缺席。

近日，美國生物制藥公司Concert Pharmaceuticals通過官網公布，其口服藥物迪高替尼（CTP-543）在治療中度至重度斑禿成人患者的Ⅲ期臨床中，取得積極結果。

脫發有救了！

現有治療雄激素性脫發藥物

盡管，脫發的治療不斷推陳出新，但對嚴重的斑禿治療效果并不理想。

目前，國內治療斑禿主要采用激素療法及米諾地爾。其中激素可局部外用或系統治療，米諾地爾常為外用。

但激素及米諾地爾不良反應較為多見，安全性不足，目前治療藥物往往有降低生活質量的副作用。下表總結了常用的藥物及注意事項。

表1 治療脫發一線藥物及注意事項

另外同屬于5α-還原酶抑制劑的口服藥度他雄胺（Dutasteride）于2009年和2015年在分別韓國和日本獲批用于治療雄激素性脫發，但考慮到性功能障礙和抑郁的副作用，美國FDA僅于2001年批準其用于治療良性前列腺增生。

JAK/STAT信號通路和治療脫發

脫發的本質，其實是一種受遺傳因素和環境因素等共同作用，而導致的自身免疫學疾病，患者身體的免疫系統錯誤地攻擊毛囊，導致頭皮和身體上的毛發斑片狀或完全脫落，并影響患者的身心健康。

2019年，我國斑禿的患病率為每十萬人中267人，近400萬人受到斑禿的困擾。脫發一般毛發生長周期包括三個階段:生長期，退化期和休眠期。

最近的研究表明JAK抑制劑，對治療頭發生長障礙有效。JAK/STAT通路的激活可以驅動毛囊進入靜止狀態，導致頭發生長能力下降。抑制JAK/STAT信號通路可誘導毛囊退出靜息狀態，增強毛囊進入頭發周期的能力。

11月21日，美國生物制藥公司Concert Pharmaceuticals通過官網公布，其口服藥物迪高替尼（CTP-543），一種選擇性JAK1/2（Janus Tyrosine Kinase）激酶抑制劑。在治療中度至重度斑禿成人患者的Ⅲ期臨床中取得積極結果。

迪高替尼在8mg和12mg兩種研究劑量下均達到讓頭皮毛發再生的主要終點和關鍵次要終點，在治療第八周即可觀察到具有統計學意義的頭發再生。

“宇宙第一藥廠“禮來，也在今年5月和Incyte公司宣布，歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）支持其JAK抑制劑巴瑞替尼（英文商品名Olumiant）上市，用于治療嚴重斑禿成人患者。

隨后今年6月，巴瑞替尼用于治療斑禿正式獲得美國FDA的批準。巴瑞克替尼在治療斑禿之前已獲批用于治療類風濕關節炎、強直性脊柱炎、潰瘍性腸炎與銀屑病等自身免疫性疾病。

圖2 JAK激酶信號通路及其抑制劑的開發現狀及可用于科研的化合物整理

來源：藥智網及selleck網站

不過，目前在售的JAK激酶抑制劑有一些嚴重副作用：2021年美國FDA要求JAK抑制劑添加“黑框警告”，警示嚴重心臟事件風險。

比如，關節炎和潰瘍性結腸炎藥物托法替布（Xeljanz）會增加患嚴重心臟相關事件風險，如心臟病發作或中風、癌癥、血栓和死亡。

低劑量的托法替布也會增加血栓和死亡風險。FDA同時要求對與托法替布屬于同一類型的另外兩款關節炎藥物，即JAK抑制劑、巴瑞替尼（Olumiant)和烏帕替尼（Rinvoq）添加黑框警告。

當然并不是所有JAK激酶抑制劑的藥物都出現了危險信號。來自吉利德和加拉帕戈斯的候選藥物Filgotinib在初期臨床實驗數據中沒有出現關于深靜脈血栓形成或肺栓塞的報告。但是Filgotinib最終沒有到達主要終點宣布失敗。

雄激素受體抑制劑和降解劑治療脫發

2021年2月，蘇州開拓藥業宣布自主研發的新型靶向雄激素受體（AR）的蛋白降解嵌合體（PROTAC）化合物GT20029的臨床試驗申請獲得國家藥監局批準，用于治療雄激素性脫發和尋常痤瘡。

GT20029通過降解AR蛋白，從而有效阻斷AR信號通路激活導致的毛囊萎縮微型化作用，抑制毛發變細、變軟和脫落，并且能夠有效地抑制皮脂腺發育與皮脂分泌。

今年7月，GT20029獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的I期臨床試驗許可。11月，開拓藥業公布了GT20029治療斑禿和痤瘡的中國I期臨床試驗積極結果，在健康受試者中安全性和耐受性良好。

除此之外，開拓還有一款外用小分子拮抗劑雄激素受體抑制劑福瑞他恩（KX-826）正在進行用于治療男性雄激素脫發的中國III期臨床試驗(CTR20213036)和美國II期臨床試驗，以及針對女性雄激素脫發的中國II期臨床試驗(CTR20212684)。

12月1日開拓官網發布新聞：福瑞他恩治療女性雄激素性脫發中國II期臨床試驗達到主要終點。

福瑞他恩（KX-826）的作用機制是與雄激素受體結合，來競爭性抑制睪酮與受體結合，同時不起雄激素的作用。

但理論上相比PROTAC降解劑雄激素受體抑制劑更容易產生耐藥性。另外根據輝瑞在21年發布的實驗結果顯示，4362名患者中，與服用腫瘤壞死因子抑制劑（TNF inhibitor）修樂美或恩博的患者相比，服用同屬雄激素受體拮抗劑托法替布（Xeljanz）的患者患有心血管疾病（如中風和心臟病發作）的比例更高，癌癥發病率也較高。

小結

其實，從發病機制上看，嚴重脫發和和類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等都屬自身免疫病，是一類以局部或全身性異常炎癥免疫反應為特征的疾病。

自身免疫病藥物競爭異常激烈。這片紅海中還有多種針對不同作用機制的藥物，包括TNF-α抑制劑，艾伯維的全球銷冠修美樂（adalimumab）；百時美施貴寶公司T細胞共刺激調節劑阿巴西普注射液(abatacept）等等。

但對于開發者來說，主流的自身免疫藥物治療，大多只能起到緩解病癥的作用，還存在副作用過大的問題，這也給后來者留下了更多空間。

隨著對自身免疫病病理機制的深入闡明和新藥物靶點的發現,靶向細胞因子、受體和信號分子的新型生物制劑獲得較快發展。

靶向JAK/STAT信號通路的多個小分子藥物和靶向雄激素受體的PROTAC等降解劑近年來也被研發應用于臨床。同時對患者來說他們也有了更多更多更好的選擇，治愈自免，未來可期。

參考資料：

1、困擾2.5億人的脫發，暗藏千億市場：https://www.cbndata.com/information/227483

2、斑禿對心理影響的調查報告：https://www.jidsponline.org/article/S1087-0024(20)30017-4/fulltext

3、開拓藥業福瑞他恩（KX-826）新聞：https://www.kintor.com.cn/news/286.html

4、治療斑禿三期臨床成功，JAK抑制劑的下一站是“醫美”：https://36kr.com/p/1675295751320580

5、黑框警告帶垮JAK抑制劑市場？輝瑞之后，更多MNC受影響：https://news1.yaozh.com/archive/36590.html

6、https://zhuanlan.zhihu.com/p/53595752?utm_id=0