導讀：一文了解核素藥物研發進展。

近年來，隨著癌癥、心血管慢性病、神經系統疾病等對早期診斷的高需求，核素藥業受到關注。

同時，新型核藥——靶向放射性核素療法，充分結合了靶向藥物和物理射線的優勢，進一步拓展了核素藥物的市場前景。

何為核素藥物

核醫學是在腫瘤學、神經學及感染性和炎癥性疾病中提供診斷、預后和預測的中間終點標志物，包括放射性同位素的診斷應用，以及放射性同位素藥物的治療應用。

它是一個獨特的存在：

• 可以量化全身靶標表達，并將用于治療反應。

• 可以監測治療疾病引起的體內代謝變化。

• 作為治療效果的早期預測指標。

近年來對放射性藥物認知的逐漸提高，加速了核素類藥物產業的增長。藥企開始加速布局核素類新藥。 

圖片來源：攝圖網

2018年，制藥巨頭諾華先后收購了兩家當時不知名的企業，Endo cyte（前列腺晚期候選放射性治療藥物的制造商）和Advanced Accelerator Applications (AAA)，獲得了177LU的控股權，打破了治療性核素僅有放射性碘-131的現狀，使之有望成了新的市場增長點。靶向性的核素藥物特有創新性的治療方式也是逐漸來到了大眾的視野。

近幾年，全球治療性核素藥物市場復合增長率均在8.0%以上，有機構預測到2026年市場規模將超千億元。但是現階段，治療性的藥物占核藥的市場還相對比較低，不足13%，全球治療性核藥主要有鐳-223、碘-131、镥-177等，從全球市場分布來說，主要分布在美、日、德、中國、英國，其他國家占比較低。

新型核藥——靶向放射性核素療法

靶向放射性核素療法簡稱TRT（Targeted Radionuclide Therapy）屬于輻射治療的一種。與ADC藥物類似，TRT也是利用抗體或小分子介導特異性靶向作用，將細胞毒性分子或成像分子如放射性核素藥遞送至靶位置，從而將放射性同位素產生的放射線集中作用于組織局部，在高效精準治療的同時降低全身暴露對其他組織造成損傷。

TRT的特點有識別即摧毀，就是把同位素直接遞送到腫瘤表面或者內部，從而對腫瘤粒細胞進行物理殺傷，不需要像ADC一樣需要內吞與靶點結合，不會擔心被細胞降解。相對于直接的輻射來說，副作用相對小，而且它可以通過各種方向的殺傷實現交叉覆蓋效應，有效地解決腫瘤細胞不均一性所帶來的耐藥。

現在新的靶點趨勢是有很明顯的診療配對的特點，由于放射性同位素既有診斷用途又有治療用途，所以可以通過連接不同的螯合物和同位素，在同一配體的基礎上構建診斷產品和治療產品。這種使用同一配體的診斷治療組合被稱為診療配對。好處在于使用了同樣的配體，診斷產品能夠精準靶向位置，治療產品可以實現幾乎完全一致的靶向作用，最大程序上的實現精準的伴隨診斷。同時“一配體兩用”還能大幅節約產品研發成本，最大化利用資源。

目前已獲批的TRT藥物

當前拜耳擁有的一款獲批的靶向型核素藥物：

√ 2013年5月，FDA批準Xofigo上市，用于治療有骨轉移且無已知內臟轉移的去勢抵抗型前列腺癌患者，隨后分別于2013年10月、2016年3月在歐盟、日本獲批上市，費用為12657美元/月。

當前諾化擁有兩款獲批的靶向型核素藥物：

√ 2018年FDA批準177Lu-dotatate(Lutathera)用于治療癌性神經內分泌腫瘤（NETs），實踐證明該藥在減緩NET增長方面比之前的藥物效果都更顯著。

√ 2022年3月23日，FDA批準177Lu-PSMA-617(Pluvicto)上市，用于治療晚期的前列腺特異性膜抗原陽性、轉移性去勢抵抗性前列腺癌（PSMA陽性mCRPC）所有患者，這些患者曾經接受過雄激素受體通路抑制劑治療（AR）和紫杉烷類化療。

國內核藥發展的現狀

現階段我國核素類藥物的發展相對國際滯后，樣本醫院放射性藥物的銷售增長大部分都是應用在氟、尿素等檢測類藥物上，其他治療方面的應用例如碘131、氯化鍶（89Sr）等，也都是相對簡單的核素的應用，沒有靶向性很強的應用。所以說我國未來在這一方面的發展還是有廣闊空間的。

同位素國產化問題在三類同位素中均有體現。反應堆輻照生產的對照同位素（如Lu-177用于治療），國產比例較低。國內主要有5座研究堆可用于醫用同位素的生產和制備，包括中國先進研究堆（CARR）、高通量工程試驗堆（HFETR）、綿陽研究堆（CMRR）、游泳池反應堆（SPR）、岷江試驗堆（MJTR）。但實際只有2座可以實現批量化生產。有生產潛力的商用堆則尚未開展醫用同位素生產。生產能力不足導致國產的I-131、Sr-89僅滿足國內20%需求，Lu-177僅滿足國內5%的需求，對照醫用同位素大幅依賴進口。

加速器輻照的同位素（如F-18，用于PET診斷），國內基本可以滿足大中城市的供應，但是生產用的加速器大部分依賴進口，尚未實現國產化。

其余部分即可通過堆照又可通過加速器生產的同位素（如鍶-90、釔-90）完全依賴進口。

總   結

TRT有非常多的特點讓它突出于其他的治療手段，比如說它不需要依靠抗體具有任何的生物學特性，不需要細胞內吞，不需要遞送與抗體斷裂釋放藥物，也不需要藥物與DNA結合，只需要藥物特異性的識別到細胞，就可以通過輻射來對癌細胞進行物理殺傷。

但是受制于核素的生產限制，核素藥物很難做到像小、大分子藥物一樣的大量產，但它的生產能力和效率是優于CAR-T或其他藥物的。TRT藥物的運輸需要專門的車輛，治療也需要專門的場地。TRT藥物的成本大部分來自核素的成本，穩定廉價的核素供應鏈是行業內的稀缺資源。TRT開發中的提高空間很大，未來可以再提高藥代動力學，提高生物利用度，增加藥物選擇性。增加核素載量，開發新的腫瘤特異性靶點及非腫瘤特異性的靶點等方面都具有潛在的投資價值。

TRT剛剛得到了臨床驗證，未來將會引來更多的關注及更多的相關藥物獲批。

參考

1.雪球：規劃出臺：2025年實現常用醫用同位素穩定自主供應

2.雪球：只言歡喜的雪球專欄：核醫療產業研究（二）

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