12月23日，益普生宣布收到FDA就帕羅伐汀（palovarotene）用于治療進(jìn)行性肌肉骨化癥（FOP）的新藥申請（NDA）發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL）。FDA在CRL中要求益普生提交額外的但與療效和安全性無關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。對此，益普生表示將在2023年第一季度做出行動。FDA此次拒絕函并不意外。10月25日，F(xiàn)DA宣布推遲內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會會議，并要求益普生提交帕羅伐汀的額外的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。當(dāng)時(shí)益普生表示將盡力滿足FDA的要求，但未見監(jiān)管動態(tài)更新。而FDA在此次CRL中也未明確內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會會議的具體召開時(shí)間。益普生曾在2021年5月向FDA遞交帕羅伐汀用于治療FOP的NDA，但隨后以需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行額外的分析和評估為由自愿撤回。直至今年6月，益普生才重新遞交了申請。FOP是一種極其罕見的遺傳疾病，患病率大概為1.36/百萬人。其特點(diǎn)是在正常骨骼系統(tǒng)之外（如軟結(jié)締組織）形成新骨，這一過程稱為異位骨化（HO），可伴有疼痛的軟組織腫脹或“突然發(fā)作”（flare-ups）。“突然發(fā)作”很常見，并且是新HO形成的重要因素。HO一旦形成，將不可逆轉(zhuǎn)，會導(dǎo)致行動不便和預(yù)期壽命縮短。目前尚無針對性療法獲批。帕羅伐汀是Clementia（羅氏子公司）開發(fā)的一種可口服的選擇性視黃酸受體γ (RARγ）激動劑，通過作用于骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）I型受體ACVR1/ALK2（ACVR1/ALK2突變是FOP的致病機(jī)制），抑制其下游通路異常激活，從而起到抑制HO的作用。2019年4月，益普生以13.1億美元收購Clementia，獲得了帕羅伐汀的全球權(quán)益。此次NDA是基于III期MOVE研究的積極數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的單臂臨床試驗(yàn)，共納入107例患者，旨在評估帕羅伐汀作為FOP患者的慢性或突發(fā)治療方案的有效性和安全性。慢性治療組患者需接受每日1次5mg的帕羅伐汀，持續(xù)24個(gè)月；突發(fā)治療組患者需先接受每日1次20mg的帕羅伐汀，持續(xù)4周，然后接受每日1次10mg的帕羅伐汀，持續(xù)8周。研究的主要終點(diǎn)為新HO體積的變化值。事后分析結(jié)果顯示，與自然史研究（n=97）中未經(jīng)治療的患者（23,318mm3) 相比，接受帕羅伐汀治療的患者的年化新HO體積（8,821mm3)減少了62% (名義加權(quán)線性混合效應(yīng)[wLME]模型估計(jì)–11,611mm3, p=0.0292)。總體而言，29.3%的患者報(bào)告了至少1次的嚴(yán)重不良事件（AE），包括在基線水平處骨骼未成熟的患者中有27.1%出現(xiàn)骨骺過早閉合（PPC）或骨骺疾病。最常見的治療相關(guān)AE包括皮膚和皮下組織疾病 （97%）、胃腸道疾病（77.8%）以及感染（74.7%）。
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