近日，藥物3D打印專業公司三迭紀與德國默克在美國醫藥專業媒體Pharma’s Almanac發表聯合署名文章Advancing Extrusion-Based 3D Printing for Drug Production。文章通過對擠出式3D打印技術原理的深度剖析，闡述了3D打印技術在藥物制劑開發和生產中的應用和優勢。“熱熔擠出沉積（MED?）技術在藥物制劑開發和連續化生產，尤其是在提高難溶性藥物溶解度和生物利用度方面的優勢促成了三迭紀與默克之間的合作。”文章首次披露了雙方合作契機和合作研究成果，通過MED?技術和Merck輔料相結合，成功實現了難溶藥物的增溶，并為提高體內生物利用度這一難題提供了技術解決方案。
▲三迭紀MED? 3D打印技術
文章介紹了MED?技術如何利用結構制劑學進行豐富的藥物結構設計，如核殼結構、多腔室結構和蜂巢/編織結構等，實現更多復雜的具有挑戰性的藥物釋放曲線。基于以上特點，MED?3D打印技術可以為現有的制劑難題提供技術解決方案，實現更精準的胃腸道定點靶向釋放，從而能夠提高難溶藥的生物利用度、實現胃滯留以及進行結腸靶向遞送等。
▲三迭紀的3D打印藥片劑型-多腔室設計
未來，三迭紀和默克將共同探索利用3D打印技術在藥物產品開發以及特殊的藥物制劑開發中的應用，比如兒童疾病領域的3D打印藥物制劑開發，包括但不限于不同口味的各種片劑和咀嚼片。Advancing Extrusion-Based 3D Printing for Drug Production作者：Thomas Kipping博士 Head of Drug Carriers, Merck KGaA；左翔昊博士 三迭紀研發總監摘要：增材制造（包括3D打印）技術可為制藥商帶來許多潛在效益，例如，通過開發更簡單的藥物配方，利用更高效的連續生產方式進行復雜制劑的生產，從而解決難溶性藥物增溶和生物利用度等問題。柔性生產的能力和過程分析技術讓3D打印技術在個性化制藥方面具有較大的潛力，也能滿足更大規模的臨床和商業化的需求。熱熔擠出沉積（Melt Extrusion Deposition, MED?）技術的原理是將粉末狀原料藥和輔料持續進行混合，并軟化或熔融成可流動的半固體，然后逐層精準堆積成型，以制備具有挑戰的藥物劑型，并實現藥物的精準釋放。MED?技術可以應用聚乙烯醇Parteck? MXP等熱機械性能各異的聚合物輔料進行藥物產品設計、開發和生產。MED?是目前最高效、應用前景最廣的3D打印技術之一。MED?技術可以通過快速原型開發來實現多種藥物活性成分(APIs)在同一個藥片中以不同的釋放行為和機理進行藥物釋放和遞送。自Aprecia公司的3D打印藥品Spritam?（左乙拉西坦片）于2015年7月獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的上市批準以來，制藥界對3D打印的興趣穩步上升。制藥商們因3D打印技術在藥物制劑生產中的潛在優勢而對這項技術越來越感興趣。3D打印技術具有數字化的屬性，并且有望在重磅產品或者個性化給藥的商業化生產中實現重要突破。增材制造通過建立數字模型并利用精密的控制系統使物料可以沉積成薄層，并逐步成型。在藥物生產過程中，增材制造可與過程分析技術（PAT）相結合，實現連續的實時在線監控。同時，3D打印可進行原型制劑的快速開發，從而縮短藥物開發的周期。這種連續化工藝具有高度靈活性，能同時滿足臨床批次和商業化批次的產能需求，并能夠根據市場需求的變化做出快速調整。此外，3D打印的優勢不但體現在不受溶解度或滲透性問題影響的API的靈活釋放，還體現在能夠進行新的復雜結構的設計，并有望解決藥物遞送和開發面臨的重要挑戰，比如解決溶解度低、吸收度低的藥物的成藥難題。增材制造技術可以更好地控制API釋放的時機和作用部位，并與藥代動力學有效地聯系起來，從而實現生物利用度的提升，實現靶向給藥或者提供現有遞送技術難以實現的血藥濃度曲線。例如，眾所周知，無定形固體分散體（ASDs）可提高難溶性API的生物利用度，采用3D打印技術可以靈活的設計復雜的結構，使藥物按照預先設計的方式進行釋放，從而實現難溶性藥物的緩釋制劑開發，避免藥物釋放和吸收過程中過早析晶的問題。3D打印技術對于利用現有生產制造技術無法加工的API也體現出了獨特的優勢。作為一種數字化生產技術，3D打印不僅可用于進行獨特產品的設計，還將在成產過程中生成大量數據，可以利用人工智能和機器學習工具對這些數據進行分析，以實現生產過程的持續優化。同時，可以通過對藥物釋放動力學的預測來進行藥物制劑及結構的優化。因此，3D打印技術與制藥4.0（Pharma 4.0?）的理念高度契合。作為一個百年來基本制作方法變化不大的行業，當今制藥行業的一個主要趨勢是引入和實施先進的制造理念。連續化生產是其中之一，并在藥物生產的各個方面發揮著越來越重要的作用。以連續制造為目標開展技術革新，是與先進的數字化技術緊密結合，建立標準化的生產工藝。3D打印具有高度數字化和連續化的屬性。最初，3D打印作為一種全新的生產制造技術，是為了補充傳統技術無法完全滿足的市場需求。如今，3D打印憑技術憑借其靈活性和便利性，可以在較低的成本下，實現目標需求量的藥物生產，以滿足臨床樣品生產、商業化產品生產和個性化給藥的需求。3D打印技術可以解決難溶性藥物的成藥問題，也可以實現新化合物分子的快速處方開發。同時，3D打印技術通過全方位的數據驅動，可以加速藥物研發并實現高效生產。這項技術的高度數字化屬性，表明了它具有在各個地區被復制并進行部署的可能，從而能夠應對產品供應的挑戰。因此，一旦完成3D打印這項全新的更先進的制藥技術在產品開發和法規上的突破，并實現在GMP藥物生產中的應用，越來越多的業內人士將會迅速意識到它的優勢和便利性。3D打印具有可拓展性，這意味著3D打印不僅能應用于臨床和商業化生產，還能滿足個性化制藥需求，即根據每個患者的需求制備所需的劑量和釋放行為的藥物。事實上， 3D打印技術在藥物開發和生產過程中的應用正朝著這兩個截然不同的方向發展。像三迭紀這樣的新興技術公司正在利用3D打印技術為藥物新劑型設計、早期原型開發和規模化生產提供解決方案。三迭紀與德國默克等多家公司緊密合作，共同推進將高性能輔料應用在3D打印制藥技術中進行藥物處方開發。3D打印技術在個性化制藥領域也已經取得了重大進展。利用3D打印技術建立個性化給藥的解決方案需要工程學、藥物開發、編程和藥品監管專家協力合作并開發出必要的原材料、設備和工藝。個性化制藥需要通過進一步推動3D打印技術并加深對聚合物輔料性能的了解來實現。在生產高度個性化定制的藥物時，3D打印需要具備過程分析技術(PAT)和高精度打印的能力。在進行個性化定制的藥物打印時，需要進行藥片幾何形狀和劑量的快速切換，因此，需要定制化產品與目標的形狀、重量一致，以保證患者的安全。3D打印技術可以讓診所和患者更有針對性地進行小批量的個性化定制的藥物生產。熱熔擠出沉積（MED?）是三迭紀首創的3D打印技術，工作原理是通過將粉末狀原料加入連續化的進料和混勻裝置，軟化或熔化成可流動半固體，根據預先設計好的幾何結構，精準地逐層堆積成型。與其它3D打印工藝（如固體熔積成型）不同的是，MED?技術采用粉末作為起始原料，無絲材的依賴性，并且可以在較低的溫度下進行生產。這種連續化的工藝過程不需要使用有機溶劑，因此更安全，更環保，也更加簡單。MED?3D打印技術可進行連續化生產，具備數字化屬性，通過靈活的藥片結構設計可以實現各種具有挑戰性的藥物釋放曲線，進行快速原型開發并加速臨床試驗和商業供應。同時，在滿足FDA合規性的前提下，提高藥物的安全性和有效性。通過上述優勢，MED?3D打印技術可以為難溶藥、胃滯留以及結腸靶向遞送提供解決方案。MED?3D打印技術使用先進的PAT技術進行連續的實時監控，對每片藥片進行全面的數據記錄，實現了所有藥物的在線質量控制。MED?具有柔性生產的特性，可滿足臨床試驗、商業供應和個性化給藥的產能需求。三迭紀開創了“劑型源于設計”（3DFbD?）的數字化制劑開發平臺。當確定了目標藥代動力學曲線，就能相應地推導出體外藥物釋放曲線，在此基礎上進行藥片結構設計并選擇合適的聚合物材料和輔料來制備藥物原型。該平臺可以廣泛使用各種非晶體和晶體聚合物進行3D打印，并且能夠應用于固體顆粒分散體和無定形固體分散體的制劑開發。此外，陣列式的噴嘴設計可以實現多種材料、復雜結構藥物的批量化生產。采用片劑結構設計進行難溶性API的控釋制劑開發，以程序化的方式實現API的釋放，使API在胃腸道特定作用部位以合適的速率和劑量進行釋放和吸收，從而提高藥物的口服生物利用度。再者，MED?技術具有開發不同釋放行為的復方藥物制劑的能力，這充分體現了三迭紀通過結構制劑學靈活控制藥物釋放的優勢。進行復方制劑開發時，不同的API將被打印在不同的腔室中，并以不同的結構、表面積以及延遲層厚度來控制藥物釋放的起始時間、釋放位置以及釋放速率。通過不同腔室的設計，可以將具有不同藥代動力學的API合并在一個藥片中，實現一天一次給藥的復雜的復方制劑開發。默克研究團隊和三迭紀研究團隊展開了一項合作研究項目。該項目證實了利用MED?技術可以實現SAFC? PVA的穩定連續3D打印。同時，打印的藥片驗證了SAFC? PVA輔料在增加難溶性藥物溶解度上的優勢。SAFC? PVA包含一系列含有不同分子量的聚乙烯醇輔料，其中包含Parteck? MXP這個專門應用于HME技術的輔料。研究證明，使用MED?技術可以實現200℃條件下對SAFC? PVA系列輔料的穩定連續打印。在此結果的基礎上，研究團隊選取了非洛地平(BCS II類低溶高滲藥物)作為模型藥物，Parteck? MXP作為輔料進行處方可行性和增溶可行性研究。研究結果表明，載藥量高達40%時，API可以被制備成無定形固體分散體(ASD)。研究過程中發現，非洛地平與PVA具有較好的物理相容性，對PVA有塑化作用，可以進一步降低PVA的打印工藝溫度。總的來說，Parteck? MXP易于使用MED?技術進行加工，并與除非洛地平以外的多種化合物具有很好的物理化學相容性和處方可行性。同時Parteck? MXP在高溫下穩定，因此特別適合用于溶解度低、熔點高的API的制劑開發，從而解決難溶性API的制劑開發難題。 MED?技術在藥物制劑開發和連續化生產，尤其是在提高難溶性藥物溶解度和生物利用度方面的優勢促成了三迭紀與默克之間的合作。總體而言，三迭紀的MED?技術和默克的可溶性PVA輔料在本次合作中表現出顯著的協同效應。基于兩家公司對3D打印技術和輔料性能的共同理解，利用3D打印結構設計，如核殼結構、多腔室結構和蜂巢/編織結構等實現更多復雜的藥物釋放行為，將會為藥物制劑的研發帶來更多的可能。
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