導讀：從失敗中尋求新希望。

新藥研發九死一生，任何一個階段都可能面臨失敗的風險。藥物闖過臨床試驗進入監管審評審批階段后若不能順利獲批上市，這將意味著巨額的資金投入和時間打水漂。

新藥的獲批固然會引發高度欣喜關注，但那些未能一次成功的藥物也值得關注，它們雖然失敗了，但卻會給后繼者帶來新的啟發。

據不完全統計，2022年FDA共批準37款新藥，但至少也拒絕批準了19款藥物，詳見下表。拒批藥物涉及5款罕見病藥物（Somatrogon、bardoxolone、Oleogel-S10、NurOwn和帕羅伐汀），而這些藥物拒批的原因無外乎生產制造問題、安全性和有效性需要更多的臨床試驗數據來驗證。

2022年FDA拒絕批準的藥物

資料來源：公開資料（不完全統計）

值得一提的是，2022年拒批的zandelisib、Vadadustat對同靶點藥物的開發影響深遠。近年來PI3K抑制劑、HIF-PH抑制劑的開發并不順利，這兩類藥物因安全性多款產品進展不順。

2022年拒批的19款藥物中有兩款國產創新藥，即信迪利單抗和索凡替尼，而這兩款藥物均已在國內獲批上市。

此外，FDA拒批的部分藥物卻在歐洲或其他醫藥市場獲批，如gefapixant在日本獲批，Somatrogon在日本和歐洲獲批，Oleogel-S10在歐洲獲批......

1.Gefapixant

gefapixant是一種口服、選擇性P2X3受體拮抗劑，通過作用于存在氣道迷走神經C纖維上的P2X3受體抑制細胞外ATP信號，并減少感覺神經激活和咳嗽。

2022年1月在日本被批準用于治療成人難治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）。然而，該藥在美國的NDA卻遭到FDA拒絕，FDA在CRL中表示拒絕gefapixant與藥物的安全性風險無關。

2.somatrogon

somatrogon是一種每周給藥一次的長效重組人生長激素，被開發用于治療兒童生長激素缺乏癥（GHD）。2022年1月，FDA針對somatrogon的BLA發布一封完整回應函（CRL）。

不過，somatrogon卻在日本和歐盟被批準用于治療因生長激素分泌不足而出現生長障礙的3歲及以上兒童和青少年GHD患者。

3.bardoxolone

bardoxolone是一款每日一次的口服Nrf2激活劑。Nrf2作為一種轉錄因子，通過恢復線粒體功能、減少氧化應激和抑制促炎信號等多個分子通路，促進炎癥的消退。

2021年4月，FDA受理bardoxolone治療Alport綜合癥相關CKD的NDA，2022年FDA拒絕批準該NDA，理由是與專家委員會的觀點一致，不相信已有數據可以證明bardoxolone在Alport綜合癥相關CKD領域的安全性和有效性，并要求ReataPharmaceuticals提供更多數據來證明。

4.Oleogel-S10

Oleogel-S10用含有樺樹樹皮（樺木皮層）的干提取物，一種提供樺木腦和相關三萜化合物的天然物質，與葵花籽油一起制成油凝膠，用于局部給藥。該藥通過刺激角質形成細胞遷移和促進分化為成熟的上皮皮膚細胞來加速傷口愈合。

2022年2月，Amryt制藥宣布收到FDA針對Oleogel-S10治療萎縮性和功能性大皰性表皮松解癥(EB)皮膚癥狀NDA發布的CRL。FDA要求Amryt提交更多的驗證性證據，證明Oleogel-S10對EB治療的有效性。

5.Lenacapavir

Lenacapavir是一種衣殼抑制劑，主要通過干擾病毒生命周期的多個重要步驟來抑制HIV-1復制，涉及衣殼介導的HIV-1前病毒DNA的攝取、病毒組裝和釋放以及衣殼核心的形成。

2022年3月，FDA針對lenacapavir上市申請發布了一封CRL。FDA在CRL中指出化學制造控制（CMC）問題，這些問題與lenacapavir注射液與擬用玻璃小瓶的相容性有關。

不過去年12月，FDA批準了該藥，用于治療目前抗逆轉錄病毒治療方案失敗的經過嚴重預處理的HIV-1患者，成為目前全球唯一一款獲批上市的每年給藥2次的HIV治療藥物。

6.zandelisib

zandelisib是一款口服磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）δ抑制劑。2022年3月，MEIPharma宣布FDA拒絕批準zandelisib上市，用于治療復發或難治性濾泡性淋巴瘤。

FDA表示需要一項隨機試驗來充分評估PI3K抑制劑候選藥物（包括zandelisib）的藥物療效和安全性。

基于這一觀點，FDA不鼓勵根據第2階段TIDAL研究數據提交申請，并強調公司將繼續按計劃進行正在進行的、隨機的第3階段COASTAL研究。

7.信迪利單抗

信迪利單抗是信達生物開發的一款PD-1單抗，目前已在國內獲批多項適應癥。

2022年2月，FDA就信迪利單抗（Sintilimab）ORIENT-11試驗是否適用于美國召開ODAC會議，最終委員會以14票贊成，1票反對的投票結果要求信達/禮來提供額外數據證明其PD-1單抗在美國人群中的實用性。

2022年3月，信達生物宣布FDA拒絕批準信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀NSCLC患者一線治療。FDA在回復函中建議信迪例單抗聯合化療與一線轉移性NSCLC的標準療法進行以總生存期為終點、多區域的非劣效性臨床試驗。

8.Vadadustat

vadadustat是一款口服低氧誘導因子氨酰羥化酶(HIF-PH)抑制劑，用于成人患者治療慢性腎臟病（CKD）相關貧血。

2022年3月，Akebia宣布收到FDA關于vadadustat新藥申請(NDA)的完整回復函(CRL)。FDA表示NDA中的數據不支持vadadustat對透析和非透析患者有利的獲益-風險評估。且FDA還表達了安全性擔憂，指出該藥物在非透析患者人群中未達到MACE（主要心血管不良事件）的非劣效性，并增加了透析患者中血管通路血栓形成導致血栓栓塞事件風險，并且藥物性肝損傷風險增加。

9.索凡替尼

索凡替尼是一款口服酪氨酸激酶抑制劑，2020年12月在國內被批準用于治療晚期非胰腺神經內分泌瘤，2021年6月又被批準用于治療晚期胰腺神經內分泌瘤。

2022年4月，和黃醫藥宣布收到FDA的完整回復函，FDA認為當前基于兩項成功的中國III期研究以及一項美國橋接研究的數據包尚不足以支持藥品現時于美國獲批，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來支持該藥在美國獲批。

10.VP-102

VP-102是一種專有的藥物-設備組合產品，通過外用涂抹給藥，用于治療傳染性軟疣，其活性藥物成分斑蝥素是昆蟲綱動物大斑蝥的有效成分，是一種天然存在的皮膚發泡劑，可導致橋粒斑的降解，橋粒為上皮細胞特有的一種細胞間粘著結構，發揮細胞與細胞間連接作用。

2022年5月，FDA拒絕批準VP-102，原因是生產該藥品的合同制造商SterlingPharmaceuticalsServices在一次常規復查中發現了缺陷，這導致了官方行動指示(OAI)狀態。

11.Bimekizumab

Bimekizumab是一款IL-17A/IL-17F抑制劑，2021年8月被歐盟批準用于治療適合系統治療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者。

2022年5月，FDA拒絕Bimekizumab。CRL中指出“某些預批準審查意見必須在申請批準前解決”。

12.阿肽地爾

阿肽地爾是一種具有生物活性且含量豐富的人體內源性肽，可以作為特定跨膜G蛋白偶聯受體（VPAC1、VPAC2和PACAP-R1）的配體，是神經內分泌免疫網絡的信號分子之一，具有抗增殖、抗炎和免疫調節的特性。在呼吸窘迫，急性肺損傷和炎癥等多種動物模型中，阿肽地爾顯示出強大的抗細胞因子的活性。

2022年7月，NRxPharmaceuticals宣布FDA拒絕授予阿肽地爾（aviptadil、Zyesami）治療有呼吸衰竭直接死亡風險危重新冠肺炎患者的緊急使用授權（EUA）。

值得一提的是，這是阿肽地爾的第二次EUA被FDA拒絕，2021年11月FDA以缺乏有效性和安全性數據為由拒絕了該請求。

13.Pimavanserin

pimavanserin是一種選擇性5-羥色胺（5-HT）反向激動劑和拮抗劑，優先靶向5-HT2A受體，2016年4月被FDA批準治療與帕金森病精神病（PDP）相關的幻覺和妄想。

2022年8月，Acadiaia宣布FDA就pimavanserin治療與阿爾茨海默癥精神病相關幻覺和妄想的補充新藥上市申請（sNDA）發出完整回復函（CRL）。

CRL內容表明，FDA認為當前基于Study019和Study045試驗的數據不足以支持pimavanserin在美國獲批，并建議Acadiaia增加針對ADP的額外試驗。

FDA表示，Study019研究在主要終點達到了具有統計學意義的顯著治療效果，但他們認為該研究結果的可解釋性存在局限性。

此外，FDA表示，在Study045試驗中，pimavanserin對癡呆癥相關精神病（DRP）的積極治療效果同樣不可信，因為50%的PDP患者都患有癡呆癥，而該研究中的PDP癡呆癥亞組的治療效果也非常積極。

14.Roluperidone

Roluperidone是一款5-HT2A受體和σ2受體拮抗劑，最初由MitsubishiTanabe公司開發。

2007年8月，MinervaNeurosciences與MitsubishiTanabe達成許可協議，獲得roluperidone在除中國、日本、印度和韓國等亞洲國家以外地區的獨家開發和商業化權益。

2022年10月，MinervaNeurosciences宣布收到FDA就roluperidone治療精神分裂癥陰性癥狀的NDA發出的CRL。FDA表示Minerva可以進行typeA會議討論CRL的內容。

15.Hepcludex

Hepcludex是HDV的同類首創療法，通過結合NTCP受體來阻止病毒進入肝臟細胞，2020年7月被歐洲藥品管理局（EMA）有條件批準用于治療代償期慢性HDV感染的成人患者。

2022年10月，吉利德在發布2022年第三季度財報中披露收到一封來自FDA的CRL，并透露是因為FDA對Hepcludex（bulevirtide）生產和交付產生了擔憂。

16.Poziotinib

Poziotinib是一款HER2外顯子20插入突變的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），由韓國韓美藥品研發。由于獨特結構，Poziotinib在臨床前實驗中顯示能夠與攜帶外顯子20插入突變的HER2受體不可逆結合，抑制它的功能和激酶活性，從而抑制癌細胞增殖，導致癌細胞死亡。

2022年9月，FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以9票對4票投票認為poziotinib目前的益處并未超過其風險。FDA表示，波齊替尼的問題在于第一、ORR低，DOR短；第二、推薦劑量的安全性較差；第三、劑量優化不足，確證性臨床試驗尚未招募患者。

2022年11月，SpectrumPharmaceuticals宣布收到FDA就poziotinib（波齊替尼）的新藥申請（NDA）發出的完整回復函（CRL）。CRL要求，Spectrum需要提供更多的數據，包括隨機對照臨床研究，方能獲得該適應癥的批準。

17.NurOwn

NurOwn是Brainstorm開發的創新性自體細胞療法，采用骨髓來源的間充質干細胞，在體外進行擴增和分化，并在專利條件下培養誘導這些細胞分泌高水平的神經營養因子，從而變成MSC-NTF細胞。

自體MSC-NTF細胞可以有效地將多種神經營養因子和免疫調節細胞因子直接遞送到損傷部位，這些因子對減緩或穩定疾病進展有重要作用。2020年11月，BrainstormCellTherapeutics宣布FDA拒批NurOwn治療肌ALS。

18.帕羅伐汀

帕羅伐汀是Clementia（羅氏子公司）開發的一種可口服的選擇性視黃酸受體γ(RARγ）激動劑，通過作用于骨形態發生蛋白（BMP）I型受體ACVR1/ALK2（ACVR1/ALK2突變是FOP的致病機制），抑制其下游通路異常激活，從而起到抑制HO的作用。

2019年4月，益普生以13.1億美元收購Clementia，獲得了帕羅伐汀的全球權益。2022年12月，益普生宣布收到FDA就帕羅伐汀治療進行性肌肉骨化癥（FOP）的新藥申請（NDA）發出的完整回復函（CRL）。FDA在CRL中要求益普生提交額外的但與療效和安全性無關的臨床試驗數據。

19.Omburtamab

Omburtamab是一種放射性核素碘131標記的靶向B7-H3單克隆抗體，靶向神經母細胞瘤等多種實體腫瘤中表達B7-H3的細胞，并結合到B7-H3分子上的生物功能的關鍵區域——FG環依賴型構象。

2022年12月，Y-mAbsTherapeutics收到FDA就omburtamab治療中樞神經系統/神經母細胞瘤的軟腦膜轉移BLA發布的CRL。

此前召開的ODAC會議，審評專家以16Vs0的投票結果表示，尚未有足夠證據表明omburtamab能改善總體生存率。FDA建議Y-mAbs公司與FDA會面，充分探討控制良好的試驗設計，以提供有效性和風險獲益的實質證據。

總結

FDA一次的拒批并不代表這些藥物的研發不成功，其中部分藥物還是有成為重磅藥物的可能性，例如Evaluate預測bardoxolone銷售額在2024年將達到11.2億美元，優時比Bimekizumab2026年銷售額有望達到16.3億美元。期待未來這些藥物可以最終獲得FDA監管批準，帶來更多可能。

聲明：本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網站留言聯系，我們將在第一時間刪除內容