年年歲歲花相似，歲歲年年人不同！一年一度的跨國藥企財報總是在大抵相同的時間公布，卻每每能給我們帶來不同的沖擊和思考。
制藥巨頭收入的排名變化彰顯著企業成功商業戰略的高瞻遠矚，新老“藥王”權柄交接的大戲演繹著超級重磅炸彈藥物的榮耀和黯然，熱門賽道藥物市場格局的變幻蘊含了每一家藥企為了滿足患者需求所付出的努力……精彩的故事一直在發生，需要我們用眼睛去發現。今天不妨就把目光放到CDK4/6抑制劑這個熱門賽道上。
自2015年2月Ibrance（哌柏西利）首次獲批以來，目前全球共有5款CDK4/6靶向新藥上市，除了達爾西利僅在中國獲批上市未披露銷售數據外，其余4款的全球市場總規模基于最新財報數據已持續增長至近90億美元。
注：1）數據來源于公司財報，市場規模按億美元計；2）Cosela在2021年銷售收入0.11億美元，2022年銷售額尚未披露，占比預計低于1%
雖然從年度銷售數據上看，哌柏西利憑借先發優勢目前仍然占據最大的市場份額（58%），但是季度銷售數據的變化卻給我們呈現了另外一個劇本的故事，那就是2017年3月獲批的Verzenio（阿貝西利）正以強勁的增長勢頭縮小與Ibrance的差距，季度業績向上增長的拐點在2021Q2已經出現，目前看起來只落后Ibrance半個身位。此外，Kisqali（瑞波西利）也以小步慢跑的姿態成長為10億美元+的重磅炸彈，在CDK4/6賽道牢牢占據了一席之地。
放眼國內市場，根據醫藥魔方醫院終端市場數據可以發現，哌柏西利上市以來在國內的銷售表現一直比較穩定，而阿貝西利則是在上市后的第2年就出現放量高速增長，銷售額也達到了哌柏西利的近4倍。注：1）數據來源于醫藥魔方PharmaBI數據; 2）瑞波西利于2023年1月19日國內獲批，尚無銷售數據CDK4/6賽道上單個藥品的增速快慢或者市場份額的變化都有各自的故事背景，折射出企業自身的開發策略和成敗，CDK4/6靶向藥物整體市場規模的持續增長也反映出背后巨大未滿足的臨床需求。百億美元市場規模的CDK4/6抑制劑，滿足了什么樣的臨床需求？CDK4/6抑制劑當前上市的適應癥主要是乳腺癌，這也是人數最多的癌癥患者群體。根據WHO國際癌癥研究機構（IARC）發布的全球最新癌癥數據，2020年全球乳腺癌新增人數達226萬，首次超過肺癌（221萬），成為全球第一大癌癥。在乳腺癌患者中，激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）是最常見的亞型，約占70%。CDK4/6抑制劑上市之前，內分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌的經典系統性治療手段，但臨床上一直存在諸如原發或繼發耐藥導致療效大打折扣的需求痛點。CDK4/6抑制劑可以有效克服或延遲內分泌耐藥的出現，為患者爭取更長的生存時間，這類藥物的上市和應用使得HR+/HER2-乳腺癌患者的治療模式從單一內分泌治療向逐步內分泌聯合靶向治療的模式轉變，患者的生存獲益也獲得突破性改善。如今，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療已成為HR+/HER2-乳腺癌患者晚期一線、二線以及早期輔助治療新標準，這也是這類藥物自上市以來迅速獲得醫生患者認可并成長為重磅炸彈的主要原因。從臨床數據來看，目前獲批一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的3款CDK4/6抑制劑均顯示出顯著延長患者中位PFS（9.3-13.4個月）的獲益，疾病進展風險降低均超40%（HR 0.54～0.58）；總生存期（OS）方面，哌柏西利+來曲唑在PALOMA-2研究中證明相比安慰劑+來曲唑未實現統計學顯著性獲益；阿貝西利+來曲唑 vs. 來曲唑的MONARCH 3研究在ESMO 2022大會上更新了第二次OS中期分析結果，兩組的中位OS分別為67.1和54.5個月，聯合治療組患者生存獲益較內分泌治療超過1年，數據尚未成熟（HR=0.754，95%CI 0.584-0.974，P=0.0301），將繼續進行隨訪。CDK4/6抑制劑聯合內分泌藥物一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌III期數據對于既往內分泌治療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，4款CDK4/6抑制劑聯合氟維司群作為二線治療方案憑借PFS的顯著獲益均贏得了監管機構的批準。在總生存獲益方面，MONARCH-2研究中，阿貝西利+氟維司群相比對照組使中位OS改善了9.4個月（46.7 vs. 37.3個月，HR 0.76；95%CI 0.61-0.95；P=0.01），是唯一被證實聯合氟維司群在絕經前和絕經后人群中顯著延長總生存期的CDK4/6抑制劑；瑞波西利聯合氟維司群在MONALEESA-3研究中證明了對絕經后乳腺癌患者的總生存獲益。CDK4/6抑制劑聯合氟維司群二線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌III期數據
在滿足了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的用藥需求之后，早期乳腺癌患者也成為幾家布局CDK4/6抑制劑企業不約而同的適應癥開發選擇。不過截至目前，阿貝西利是首個也是唯一一個取得積極III期結果的CDK4/6抑制劑。monarchE研究為期42個月隨訪數據顯示，相較于單獨使用標準輔助ET，阿貝西利聯合ET可將HR+/HER2-高風險早期乳腺癌患者的復發風險減少34％（HR：0.664, 95% CI 0.578–0.762；P<0.0001）。這一具有統計學意義的顯著改善體現為兩個治療組4年無浸潤性疾病生存率（IDFS）的差異為6.4%（阿貝西利組為85.8%，對照組為79.4%）。基于monarchE研究積極結果，阿貝西利已獲FDA和NMPA以及多國監管機構批準用于治療高風險（淋巴結陽性、高復發風險且Ki-67≥20%）HR+/HER2-早期乳腺癌成人患者的輔助治療，成為全球以及中國首款獲批此適應癥的CDK4/6抑制劑。總體而言，對于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，幾款CDK4/6抑制劑都實現了PFS獲益并獲得了監管機構批準，但OS結局有所不同。而針對早期HR+/HER2-乳腺癌患者，阿貝西利是目前唯一拿到獲益證據的藥物。在更廣泛乳腺癌人群和治療場景中取得的勝利是助力阿貝西利銷售額大幅增長的主要驅動因素。乳腺癌只是CDK4/6抑制劑類藥物最早研發成功的適應癥，這類藥物同時也被開發用于治療非小細胞肺癌、前列腺癌等其他大的癌種。隨著更多適應癥的擴展和對患者臨床需求的滿足，CDK4/6抑制劑未來的市場規模無疑也將超過百億美元。CDK4/6抑制劑對于乳腺癌等腫瘤患者的臨床價值毋庸多言，但在醫保基金作為最大支付方的中國市場，患者臨床需求的滿足還非常依賴醫保的支撐。2018年一部“我不是藥神”的電影直擊國內腫瘤診療痛點：醫保覆蓋遠不能滿足患者需求、抗癌新藥臨床及經濟可及性差、新藥準入流程繁冗困難.....近幾年，國家通過一系列舉措來滿足患者需求，包括出臺優先審評等快速審評審批途徑使創新藥獲批速度大幅提升；通過每年一次的醫保目錄調整以及創新藥醫保談判大幅提高了藥物可及性，讓更多患者用上了創新藥。從企業的角度，進入醫保后通過“以量換價”的方式獲得更多銷售收入，可以兌現產品的臨床價值和商業價值，從而驅動下一輪研發。目前，國內共有哌柏西利（輝瑞）、阿貝西利（禮來）、瑞波西利（諾華）、達爾西利（恒瑞）4款CDK4/6抑制劑獲批治療乳腺癌。哌柏西利在國內上市最早，憑借先發優勢占領了一定市場份額并維持穩定的銷售表現，但從2022年開始，CDK4/6抑制劑市場的領軍位置已經被阿貝西利反超并牢牢占據。這種與全球市場格局截然不同的結果，一方面是阿貝西利在適應癥覆蓋上的優勢，另一方面就是醫保的因素。從適應癥上看，HR+/HER2-晚期乳腺癌一線/二線治療、HR+/HER2-早期乳腺癌輔助治療只有阿貝西利一個做到了同時覆蓋。并且，雖然阿貝西利在國內的上市時間更晚，但是納入國家醫保目錄的時間卻比哌柏西利早了一年。由于中國市場上創新藥的最大買家是國家醫保基金，提前一年進入國家醫保目錄，也就意味著阿貝西利能夠憑借可及性更高的優勢吸引到更多的患者。來源：醫藥魔方PharmaGO、藥品說明書、2022版醫保目錄隨著醫保談判的常態化進行，哌帕西利和達爾西利也都成功進入了2022版醫保目錄，這為國內的乳腺癌患者提供了更多的用藥選擇。不過從醫保目錄報銷適應癥的覆蓋情況來看，阿貝西利是唯一國家醫保覆蓋HR+/HER2-晚期乳腺癌雙適應癥的CDK4/6抑制劑，在未來較長時間內仍會占據較大的競爭優勢。CDK4/6抑制劑能夠有效克服或延遲內分泌耐藥的出現，為占到乳腺癌患者大多數的HR+/HER2-群體帶來生存獲益，這種臨床價值改變了乳腺癌臨床治療的模式，也推動CDK4/6靶向藥物的市場規模達到百億美元級別。就單個藥物而言，市場先發優勢十分重要，臨床價值也是市場競爭的基礎，誰更能通過臨床試驗獲得讓患者和醫生信服的臨床數據、更早地覆蓋更廣泛人群和治療場景，誰就能在市場競爭中處于更有利的位置，這也是我們通過觀察PD1/PD-L1、BTK、CDK4/6等賽道藥物市場變化都可以得到的共同結論。其次，快速的市場準入，比如進入醫保，提高患者用藥可及性對于企業和患者也是雙贏。聲明：本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網站留言聯系，我們將在第一時間刪除內容
