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Lifirafenib：治療晚期或難治性實體瘤的1b期研究

Lifirafenib（BGB-283）是一款具有RAF單體和二聚體抑制活性的新型在研小分子激酶抑制劑。該產品已在臨床前模型、攜帶V600E型BRAF突變及非V600E型BRAF突變（RAF單體突變型）的癌癥患者，以及KRAS/NRAS突變（RAF二聚體突變型）的癌癥患者中表現出抗腫瘤活性。

此次在AACR大會上，百濟神州和SpringWorks Therapeutics共同展示了lifirafenib聯合療法1b期試驗A部分劑量遞增和劑量探索研究的結果。該試驗旨在評估MEK抑制劑mirdametinib與百濟神州開發的RAF二聚體抑制劑lifirafenib聯合用于攜帶RAS突變、RAF突變和其他MAPK通路異常的晚期或難治性實體瘤患者的安全性、藥代動力學（PK）和抗腫瘤活性。

截至數據截止日期2023年1月20日，71例患者接受了共計9個劑量水平的治療，以評價不同給藥方案。結果表明，lifirafenib與mirdametinib聯合用藥具有良好的安全性特征，劑量限制性毒性和導致給藥終止的治療中出現的不良事件發生率較低。最常見的與lifirafenib和/或mirdametinib（>15%）治療相關的不良事件包括：痤瘡型皮炎、疲勞、腹瀉、血小板計數減少、脫發、惡心和丙氨酸氨基轉移酶增加。

在攜帶多種KRAS、NRAS和BRAF突變的幾類實體瘤患者中，聯合用藥表現出抗腫瘤活性。在62例可評價療效的患者中，14例患者（23%）達到了經確認的客觀緩解。詳細情況如下：

• 在接受治療的17例低級別漿液性卵巢癌（LGSOC）患者中，10例患者（59%）達到客觀緩解，中位治療持續時間約為26個月；

• 在接受治療的4例子宮內膜癌患者中，有2例（50%）分別對攜帶BRAF融合突變或KRAS突變的腫瘤達到客觀緩解；

• 在接受治療的11例非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，有2例（18%）分別對攜帶NRAS突變或BRAF V600E突變的腫瘤達到客觀緩解。

這些數據支持繼續對該聯合用藥進行劑量擴展部分研究，這部分研究將聚焦于基于生物標志物選擇的腫瘤不限定的患者人群，并預計將于2023年下半年開始。

BGB-3245：治療晚期或難治性腫瘤1a/1b期研究

BGB-3245是一款具有RAF單體和二聚體抑制活性的在研口服高選擇性小分子抑制劑。臨床前數據表明，該產品在攜帶BRAF/MEK抑制劑耐藥突變的腫瘤模型中具有活性。此外，BGB-3245在現已獲批BRAF抑制劑無效果的具有BRAF II/III類突變、融合和剪接亞型的臨床前模型中表現出活性。這些突變和融合在包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、結直腸癌、甲狀腺癌等多種實體瘤中被認定為腫瘤生長的驅動因子。

在此次AACR大會上，MapKure公司（由百濟神州和SpringWorks共同持有）、百濟神州和SpringWorks Therapeutics公司公布了BGB-3245用于治療攜帶MAPK通路異常的晚期或難治性實體瘤成人患者的首次人體1a期劑量遞增和劑量探索研究的結果。這部分研究旨在評價BGB-3245的安全性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性，并確定其最大耐受劑量和/或用于選定擴展隊列的2期推薦劑量。

截至數據截止日期2022年9月1日，42例患者接受了6個劑量水平（每日5 ~ 60mg）的治療。患者接受了多線治療，既往中位治療線數為3線（范圍：1 ~ 9），包括標準免疫治療和靶向治療方案。結果表明，BGB-3245具有可控的安全性特征，發現的不良事件與其他MAPK通路抑制劑一致。最常見的治療相關不良事件（>15%）為痤瘡樣皮疹（33%）、斑丘疹（24%）和發熱（17%）。BGB-3245的最大耐受劑量確定為40mg，每日一次。

此外，在接受過多線治療的患者中觀察到令人鼓舞的抗腫瘤活性，客觀緩解率為18%（33例可評估療效的患者中有6例確認緩解——其中包括1例完全緩解）。疾病控制率為79%，臨床獲益率為42%。客觀緩解者包括既往接受BRAF/MEK抑制劑（聯合或不聯合檢查點抑制劑）治療后進展的攜帶BRAF V600E的腫瘤患者，以及攜帶BRAF II類突變、BRAF融合、NRAS和KRAS突變的患者。中位治療時間約為5個月，9例患者仍在接受治療。