警告信是FDA 對被檢查企業或個人存在違規行為而采取的監管措施。該文對2018 至2021 年FDA 發給中國藥品生產企業的藥品cGMP 警告信缺陷項目進行統計，并與國內文獻研究中我國藥品GMP 檢查缺陷情況進行對比，分析我國藥品生產企業普遍存在的缺陷以及FDA 和我國藥品監管機構在藥品GMP 檢查重點方面的區別，為我國藥品生產企業改進缺陷項目和通過藥品GMP 檢查提供建議。
美國FDA 的藥品檢查工作主要由下屬的藥品審評與研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CDER) 和監管事務辦公室(Office of Regulatory Affairs，ORA) 負責開展[1]。警告信是FDA 針對現場檢查中發現的違規行為采取的主要監管措施，警告信中會明確指出被檢查者的具體違規行為以及違反的相關法律條款，并要求其在期限內做出回復與整改，若違規者沒有認真執行，FDA 將會作出更為嚴厲的監管措施，企業的聲譽也會受到嚴重影響[2—3]。通過對警告信缺陷內容的分析，可以了解現行良好生產質量管理規范(Current Good Manufacturing Practice，cGMP) 檢查的重點以及企業在藥品生產活動中的薄弱環節，以期為我國藥品生產活動和藥品GMP 檢查提供借鑒。FDA 發給中國藥品生產企業cGMP 警告信的統計分析從FDA 官方網站上(https://www.fda.gov/) 查找2018 年1 月至2021 年12 月發布的警告信，篩選出FDA 向中國藥品生產企業發布的與藥物制劑有關的cGMP 警告信( 以下簡稱“警告信”)，對警告信的數量、缺陷內容進行統計分析[4]。在2014 至2018 年，FDA 每年向中國藥品生產企業發出的警告信數量呈增長趨勢；而在2018至2021 年，FDA 共計發給中國藥品生產企業35 封警告信，年度警告信數量呈下降趨勢。其中，2018年15 封，2019 年降至10 封，這可能與纈沙坦等藥品安全事件發生后，國內藥品生產企業加大了質量管理力度有關。2020 和2021 年，新型冠狀病毒病的流行，部分藥品生產企業生產活動暫停，同時cGMP 現場檢查工作難度加大，導致警告信數下降至每年5 封。上述數據顯示出近年來我國對藥品監管工作的重視和取得的進步[5]。對納入本研究的35 封警告信的缺陷項目進行統計，并按照《美國聯邦法規》第21 篇211 部分( 以下簡稱“21 CFR 211”) 的章節進行歸納，發現累計缺陷項目頻次為133 次，共涉及21 CFR 211 的8個章節。21 CFR 211 共包括11 個章節，警告信中表述的缺陷項目出現在除總則、倉貯和銷售、退回和回收的藥品3 個章節外的其他各章節中。其中，歸類在實驗室管理章節的缺陷項目出現頻次最高，為48次，占全部缺陷項目頻次的36.1％ ；其次是歸類在原輔料、藥品容器和密封件的管理，組織和人員，以及生產和工藝管理3 個章節中的缺陷項目，占比依次為15.8％、13.5％、12.8％ ；歸類在設備、記錄報告以及包裝和標簽管理3 個章節中的缺陷項目較低，占比依次為8.3％、7.5％、4.5％ ；歸類在廠房及設施章節中的缺陷項目最少，僅為1.5％。2018 至2021 年警告信中缺陷項目歸屬的章節變化情況如圖1 所示。2018 至2020 年，歸類在實驗室管理、組織和人員章節中的缺陷項目頻次占比逐年上升，歸類在原輔料、藥品容器和密封件的管理章節的缺陷項目逐年下降，歸類在生產和工藝管理章節中的缺陷項目占比維持在13.0％左右。2021年，除歸類在實驗室管理和設備2 個章節中的缺陷項目占比大幅增長外，其他章節均呈現下降趨勢甚至無缺陷項目。
圖1 2018 至2021 年cGMP 警告信的缺陷項目歸類及占比情況歸類在實驗室管理章節中的缺陷項目占比一直居于首位且呈上升趨勢，可見實驗室管理一直是藥品生產企業的常見問題，是監管的薄弱環節，并且目前仍未得到改善。2021 年，歸類在設備章節的缺陷項目占比明顯增加，達到26.7％。這可能是2021年疫情防控常態化管理后藥品生產企業恢復生產，但未能及時對生產環境和設備儀器進行檢測和維修，導致設備方面的缺陷問題增加。盡管歸類在組織和人員章節中的缺陷項目占比在2021 年明顯下降，但前3 年一直保持增長趨勢，在2020 年甚至達到23.8％。所以企業仍需不斷加強對質量保證(QA)部門的監管，提高工作人員的工作意識及水平。2018 至2021 年，FDA 對中國藥品生產企業發出的35 封cGMP 警告信中，累計缺陷項目涉及21CFR 211 中19 項條款，每年缺陷項目涉及21 CFR211 條款情況以及主要缺陷問題如表1 所示。
表1 2018 至2021 年cGMP 警告信中缺陷項目涉及21 CFR 211 條款的情況如表1 所示，與藥品生產過程中藥品檢驗缺陷相關的條款有5 項：21 CFR 211.165(a) /(b)、21 CFR 211.84(d)、21 CFR 211.166(a)、21 CFR211.136(a)、21 CFR 211.167(a)，累計缺陷頻次占比52.6％，其中最突出的是21 CFR 211.165(a)/(b)(未能對每批藥品進行適當的實驗室測定)，家次率高達85.7％。警告信中指出藥品生產企業在藥品出廠放行前未能進行適當的實驗室測定，未達到對成品藥物進行關鍵的質量控制檢測，以確保藥品符合最終規格的要求。此外，藥品檢測缺陷中還存在以下問題：①生產企業未能驗證每種藥品成分的特性；②缺少或未通過藥品穩定性檢測，無法為藥品的貯存條件和有效期提供數據支撐；③未對每批無菌和(或) 無熱原藥品進行適當的質量檢測，例如在未進行無菌檢測的情況下，出廠多批無菌藥品。質量管理包括制定質量方針和質量目標以及質量策劃、質量控制、質量保證和質量改進[6]。缺陷項目涉及的19 項條款中，有7 項條款與質量管理有關， 包括21 CFR 211.22(a) /(d)、21 CFR211.100(a)、21 CFR 211.160(a) /(b)、21 CFR211.68(a) /(b)、21 CFR 211.113(b)、21 CFR211.192、21 CFR 211.42(c)，累計缺陷頻次占比為33.9％。質量管理程序缺陷主要分為以下3 個方面。一是缺少程序文件：①企業未能提供QA 部門履職程序文件，QA 不能有效履行相應職責；②未能制定藥品生產和工藝控制程序，以確保藥品的特性、質量等；③未能制定科學、合理、明確的實驗室控制標準，不能確保正確的實驗室操作；④未能建立無菌、滅菌驗證過程的程序文件，不能確保無菌藥品符合標準。二是缺少控制系統或權限：①企業未能對計算機或相關系統進行適當控制，缺少訪問權限，例如藥品分析實驗室的實驗員都能夠以“系統管理員”的身份登錄系統，不需要密碼，并且具有完整的系統管理權限；②無菌加工區缺少檢測系統，不能保證數據的完整性和可靠性。三是對于出現的偏差和不合格結果，未進行徹底調查。數據完整性是指貫穿整個數據生命周期的數據采集的完整、一致和準確的程度，是保證藥品生產企業有效開展生產活動的基礎[7]。由表1 的缺陷情況可見，數據完整性問題主要源于2 方面。一是數據記錄不完整：①生產記錄不完整，如未列出所有藥品成分、缺少試驗的關鍵參數、試驗記錄表中只保留最終結果而未保留試驗過程中的數據等；②存在篡改、偽造數據等造假行為。二是記錄、文件的保存不當，如生產記錄、投訴文件等保存不當，造成遺失、缺損等問題，不利于藥品質量評估工作的開展。環境與設備是保障藥品生產的基礎條件，也是影響藥品質量和企業效益的重要因素。環境與設備方面的缺陷有：①缺少或未遵守設備清潔和維護的程序文件；②設備的設計、尺寸、位置不利于生產、清潔和維護；③建筑及設施衛生條件差，且需要維修，例如在生產車間的墻面上發現有裂縫、霉菌、蟲害，嚴重影響藥品質量。2018 至2021 年， 缺陷項目集中在21 CFR211.165(a) /(b) (藥品放行前的質量標準檢驗)、21 CFR 211.84( d) ( 樣本的檢查和測試)、21 CFR211.22(a)/(d)(QA 部門履職及程序文件)、21 CFR211.100(a) (生產及工藝控制程序文件)4 項條款，且整體上呈現下降趨勢。而21 CFR 211.166(a)(穩定性試驗及方案)、21 CFR 211.67(a)/(b)(設備清潔和維護)、21 CFR 211.160(a)/(b) (實驗室控制和科學合理性) 的頻次占比大幅上升。近2年，實驗室藥品檢測、程序文件的制定與遵守、數據完整性等高頻次缺陷條目方面有了明顯改善。FDA 在2016 年發布了《數據完整性和cGMP 合規行業指南草案》，數據可靠性等問題越來越受到企業重視。隨著藥品監管力度的不斷加強，這些高頻次缺陷依然是企業在生產過程中常見的風險點。同時，環境與設備、無菌藥品檢測、藥品穩定性檢測程序文件等項目中一些低頻次缺陷的再次出現，提示其不應成為生產管理中的忽略環節，尤其是環境與設備方面，缺陷頻次占比增長態勢明顯。藥品生產設備與環境等硬件系統，是決定藥品質量的重要因素，儀器、設備、系統的調整與更新，應當緊跟藥品質量提升的步伐。隨著2019 年新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》頒布實施，藥品監管的方式發生了重大變革，全面提升了對落實藥品生產企業主體責任與加強監管的要求[8]。通過查閱近年來國內關于藥品生產企業GMP 檢查缺陷分析的文獻，發現在針對國內整體以及部分省份的藥品GMP 檢查研究中，出現缺陷項目次數較多的均歸類在質量控制與質量保證章節，如本課題組在對我國2016 至2019 年被收回GMP證書的藥品生產企業存在的缺陷研究中，觀察到歸類在質量控制與質量保證章節的缺陷項目頻次較高，占比高達23.3％，其中質量控制實驗室管理中的缺陷項目占該章節缺陷的49.8％ [9—10]。其他缺陷項目歸類較多的章節包括物料與產品、文件管理、設備、機構與人員、附錄(計算機化系統)。張慶芬等[11] 對廣東省2018 至2020 年藥品生產企業在跟蹤檢查中發現的缺陷項目進行分析，觀察到缺陷項目主要歸類在質量控制與質量保證、文件管理、機構與人員等章節，問題主要是檢驗操作、人員資質與培訓、批生產記錄不符合要求等。金建聞等[12] 對河南省210 份GMP 認證現場檢查報告中的缺陷項目進行統計，觀察到缺陷次數歸類較多的章節依次為：質量控制與質量保證、文件管理以及設備，分別占缺陷總數的19.7％、15.6％和13.1％，并且對比發現河南省、山東省、遼寧省、安徽省和河北省的檢測結果中缺陷分布情況一致。對比FDA 發給中國藥品生產企業的cGMP 警告信和國內藥品GMP 檢查的缺陷情況可見，主要缺陷均為質量控制與保證、物料與產品、文件管理、設備與環境、機構與人員這5 個方面，但涉及缺陷的具體內容及關鍵問題也存在一定差異。質量控制與保證方面的缺陷是FDA 與我國GMP 藥品檢查的主要缺陷內容，且缺陷頻次最高的均為實驗室管理部分，包括藥品成分、穩定性、無菌檢驗等實驗室檢測不充分，缺少科學合理規范的檢測程序等。其次，缺少計算機系統權限管理、偏差處理不徹底也是共同缺陷項目，但FDA 只有少數警告信涉及該缺陷項目，而國內GMP 檢測在計算機系統權限和偏差處理方面發現缺陷的情況較為常見，如文獻[9] 報道計算機系統權限以及偏差處理方面的缺陷是高頻次缺陷項目。在物料與產品方面，FDA 檢查缺陷對應的是原輔料、藥品容器和密封件的管理章節，主要問題是未能充分檢測藥品和原輔料的成分、特性，以及未對原輔料供應商進行定期審計；而我國GMP 檢查發現的突出問題為物料產品貯存、標識、留樣等操作不規范。文件是質量保證系統的基本要素，做好文件管理有助于產品質量追溯[13]。在文件管理方面的缺陷均涉及缺少關鍵性質量管理程序文件，如記錄缺失、造假等數據可靠性問題。不同的是，cGMP 警告信中的突出問題為缺少程序文件，而國內針對藥品生產企業數據可靠性進行的研究較多。設備與環境方面涉及的缺陷內容包括廠房和設備的設計、使用和清潔、維護和維修，cGMP 警告信和國內藥品檢查通告中均指出了具體的缺陷問題，如缺少操作規程、維護計劃，使用和維修記錄不完整，生產設備未標明狀態標識或標識信息不完整等。該方面的缺陷盡管不是FDA 和國內藥品GMP 檢查的突出問題，但依然需要藥品生產企業生產加以重視。FDA 警告信中關于機構與人員方面的缺陷問題主要歸類在組織和人員章節，包括企業質量管理部門缺少程序文件、質量部門人員未能有效履行職責。此外，有少數警告信中對企業提出要加強工作人員的培訓。我國藥品GMP 檢查中存在的缺陷問題包括人員資質或數量與生產活動不匹配、未能建立完整的培訓制度、崗位操作不規范等[14]。硬件系統、軟件系統和人員是藥品生產的三要素。通過以上缺陷情況對比可見， FDA 和我國GMP 檢查在硬件系統方面發現的缺陷情況相似，而針對軟件系統和人員方面的缺陷，突出的問題不相同，這一方面是由于美國與我國有關藥品GMP的法律法規存在差異，另一方面是檢查對象的不同。首先，在cGMP 和GMP 規范方面，FDA 對軟件系統的要求較多，而我國藥品GMP 對硬件系統的要求多。在軟件系統方面，我國藥品GMP 檢查缺陷問題多為生產行為的錯誤、缺失，屬于操作層面；而cGMP 警告信中的缺陷問題多為程序文件缺失，屬于管理層面。此外，結合我國GMP 檢查和FDA 發布的藥品檢查員招聘公告，我國對藥品檢查員的準入有更嚴格的要求，而FDA 對人員職責的約束更為細致，且培訓更加全面。因此，在我國藥品GMP 檢查缺陷中，人員的履職、培訓問題更為突出[15—16]。其次，在FDA 向我國藥品生產企業發出的cGMP 警告信中，檢查對象為出口藥品，需要符合我國GMP 和cGMP 的檢查要求，取得《藥品出口銷售證明》等文件，并且FDA 對進口藥品的登記和審批、設施注冊以及原料藥藥品主文件(drug master file，DMF)備案等都有著明確的制度要求[17]。國內藥品檢查主要依據GMP 規范，接受常態化、不定期的藥品GMP 符合性檢查和監督檢查。由此可見，出口藥品需要接受中、美兩方的檢查，檢查程序更多，檢查內容也更全面。完善的質量管理體系對于保障藥品質量以及生產有序運行起到關鍵性的作用，而程序文件是質量管理體系不可或缺的基本部分，是員工開展工作的規范和依據[14]。通過對cGMP 警告信和國內藥品GMP 檢查情況的分析，程序文件的缺失是藥品生產企業在軟件系統中的突出問題。企業需制定并完善藥品生產和工藝控制、設備清潔和維護、質量部門履職程序等環節的關鍵性質量管理程序文件及書面計劃，且文件需符合各部門的職責與程序，具有規范性、系統性和可操作性，確保部門工作人員能夠充分了解并掌握工作要求、有效履行職責、促進質量管理體系的運行，從而提升企業的軟件水平。人是實施藥品GMP 最核心、最積極的要素，是藥品生產企業實施質量管理活動的基礎[18]。國內藥品檢查多次指出要加強人員培訓，cGMP 警告信中也曾要求生產企業在回復時提供員工培訓計劃，因此企業必須建立完善的培訓體系，制定切實可行的培訓計劃，針對不同崗位、不同層次的人員開展培訓。另外，培訓過程中要注重理論與實踐相結合，不斷創新培訓方式。企業對員工進行培訓后，需及時對培訓結果進行考核，并將考核結果與獎懲掛鉤，杜絕個別員工應付培訓的思想[19]。隨著藥品相關法律法規及GMP 附錄的不斷更新和完善，企業在培訓內容上也要與時俱進，保證培訓的數量與質量，不能“一培永逸”。對cGMP 警告信和國內藥品GMP 檢查的缺陷分析結果顯示，近年來企業在高頻次缺陷方面的改善效果并不明顯，部分缺陷項目占比甚至出現逐年上升的趨勢，因此企業應當注重對高頻次缺陷問題的管理。企業在接受檢查后，應及時對缺陷問題進行分析、評估，并結合以往檢查經驗，制定具有針對性的整改措施。在日常生產中，企業可加強對此類風險問題的自檢；同時，檢查組可基于以往檢查情況，對高頻次缺陷問題進行重點檢查，并根據生產藥品特性，對企業實施個性化檢查，從而最大限度利用有限的檢查資源[20]。國家市場監督管理總局于2020 年頒布的《藥品生產監督管理辦法》中，第五十九條指出“藥品存在質量問題或者其他安全隱患的，藥品監督管理部門根據監督檢查情況，應當發出告誡信，并依據風險相應采取暫停生產、銷售、使用、進口等控制措施”[21]。對藥品生產中的違規行為發布告誡信，是一種勸導性的監管措施，既能讓企業發現生產與管理中的缺陷與不足，又給予自我糾正的機會，有助于藥品生產動態監管的實施。FDA 警告信制度貫穿于藥品全生命周期的監管，在警告信設計、發布、終止環節，具有相對成熟、縝密的體系。我國藥品監督管理部門可結合以往藥品GMP 檢查經驗，借鑒FDA 警告信制度，進一步完善藥品GMP 檢查機制。聲明:本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網站留言聯系，我們將在第一時間刪除內容
