藥物的開發是一個漫長、高風險且耗資巨大的過程。幾乎有90%的藥物在臨床試驗中失敗，其主要原因是因為早期對選擇靶點的療效預測不足。具有遺傳信息支持的藥物靶點更有可能用于治療，但將遺傳學關聯研究等數據用于疾病的藥物靶點發現是極具挑戰性的。

自首個人類基因組序列公布以來，高通量測序和信息技術取得了巨大的突破。這些進展不僅極大地拓展了我們對導致癌癥等疾病的遺傳異常的理解，還在解析 4,000 多種罕見的單基因遺傳病的分子基礎方面取得了顯著的成功，并揭示了數十萬種基因變異與復雜的多基因共同疾病之間的關聯。

基于大型生物庫的遺傳學研究不僅有助于?鑒定和驗證新的藥物靶點，還在藥物的臨床開發階段發揮著關鍵作用作用，例如?選擇最有可能對研究性療法產生反應的個體。但這種藥物開發方法需要投資于遺傳輔助試驗，并且需要?構建大規模、多樣化、深度表型分析的研究隊列。因此，為了充分發揮人類遺傳學的潛力，我們需要建立一個?完善的框架，以便快速為患者帶來有效和安全的創新療法。

為此，一項發表于?Nature?的研究量化了近三十年已獲批的療法，通過分析這些創新療法的開發歷程，確定了 40 種遺傳性質的胚系（germline）基因變異造成的 36 種罕見病和 4 種常見病，并且?綜述了靶向這些變異基因的治療方法，有助于加深人們對基因功能和調控在人類疾病中的作用的理解。

在這項研究中，作者篩選了 OpenTargets、DrugBank 和 FDA 的數據。總共確定了 2,832 個 FDA 或 EMA 批準的療法。在剔除抗腫瘤藥物、抗感染藥物、抗寄生蟲藥物、激素制劑、維生素和類似物以及靶標不明的藥物后，得到了?1,031 種與編碼蛋白質靶標基因相匹配的藥物。

其中 766 種通過多個靶標發揮作用，794 種具有多個適應癥，共產生了 6,690 種藥物-靶標-基因適應癥三元組（后臺回復：藥物靶標?即可下載 6,690 個藥物關聯數據表）。其中 619 個三元組（對應 346 種不同藥物）直接與遺傳證據相關，98 個三元組（對應于 80 個藥物）在藥物批準前的研究歷史已有五年以上。經過文獻的篩選和整理記錄表明，遺傳信息對于其中 60 種藥物至關重要——也就是說，如果沒有發現遺傳關聯，這些藥物可能不會被開發出來。

▲遺傳學驅動療法的流程圖

再將藥物按照類型（小分子、生物制劑或基因療法）進一步分類后，最終確認了 47 種首次獲批的非癌癥遺傳驅動療法，它們符合了作者對遺傳驅動的定義所設定的靶標標準。

▲47種獲批的基因驅動的非癌癥療法

在這些療法中，對于罕見疾病，大多數基因驅動的療法旨在彌補導致疾病的功能缺陷突變。例如，藥物 ivacaftor 是為了治療由特定基因突變引起的囊性纖維化而開發的。而對于常見疾病，批準的治療方法通常是抑制劑，旨在藥理學上模擬罕見功能缺陷變異的保護作用。例如，降低膽固醇的藥物 PCSK9 抑制劑，是基于發現具有自然低水平 PCSK9 的個體的遺傳學發現而開發的，與低水平的 LDL 膽固醇和降低心臟病風險相關。

此外，遺傳學在腫瘤領域也起到了越來越重要的作用。據發表于?Nature reviews drug discovery?的一篇文章統計，在 2021 年獲批的 50 款新藥中，有高達 66% 的新藥背后有人類遺傳學證據的支持。利用人類遺傳學數據對患者進行分層已經是腫瘤學領域的常見做法，利用這些數據來選擇靶點和適應癥，對新藥的成功開發產生了顯著影響。

遺傳學如何協助藥物的臨床開發？

遺傳學可以在藥物臨床開發階段的多個方面提供幫助。例如：

1）遺傳學可以幫助選擇最有可能對試驗性療法產生反應的個體。

通過選擇具有特定遺傳概況的個體，可以更有針對性和高效地設計臨床試驗。更明確地說，遺傳學可以用來增加臨床試驗中對研究性治療作出最佳反應的患者，從而實現更小規模的試驗，縮短試驗周期并降低成本。

2）可以幫助識別與新療法相關的潛在安全問題。

個體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄方式因人而異，遺傳測試可以識別因影響藥物代謝或藥物靶標的遺傳變異而可能面臨不良藥物反應風險增加的個體。

3）基于大型生物庫的遺傳研究還可以幫助識別和驗證新的藥物靶標。

通過分析英國的“100,000 Genomes Project”、“UK Biobank”、美國的“All of Us”、冰島的“deCODE”、日本的“BioBank Japan”、愛沙尼亞的“Estonian Biobank”，以及芬蘭的“FinnGen”等大規模人群的遺傳數據，研究人員可以識別與特定疾病或藥物反應相關的遺傳變異。然后，這些遺傳變異可以用于開發針對疾病潛在遺傳機制的新療法。

▲由遺傳學推動的新適應癥的九種藥物；其中四種已獲批準，五種正在研發中

人類遺傳學正成為藥物開發過程中早期目標去風險化的一種越來越重要的方法

總而言之，本文綜述了人類遺傳學和藥物開發領域的最新進展，介紹了遺傳學如何協助藥物的臨床開發階段，以及大型生物庫基于遺傳學的研究如何有助于鑒定和驗證新的藥物靶點。通過充分利用遺傳學的力量，研究人員可以開發更加有效和個性化的治療方案，用于治療各種疾病。

此外，文章還討論了基于遺傳學的藥物再利用和基于遺傳學的臨床試驗設計的價值。為我們提供了一個大致的框架，有助于加深人們對基因功能和調控在人類疾病中的作用的理解，這一領域的不斷發展將為未來醫學帶來巨大的潛力，有望改善患者的生活質量。

▲未來在人類遺傳學和基因組學方面的投資重點

表征遺傳具有解釋老化機制、人類發育和癌癥起源等疾病的潛力。陶術可提供?表觀遺傳庫、藥物靶點庫、tps://www.tsbiochem.com/library/discovery_diversity_set1" style="text-decoration-line: none;">藥物發現多樣性化合物庫?以及?化學基因組活性化合物庫?等化合物庫，助力您遺傳學相關的靶點鑒定和藥物研發，歡迎私信咨詢~

參考資料：

[1] Trajanoska, K., Bhérer, C., Taliun, D. et al. From target discovery to clinical drug development with human genetics. Nature 620, 737–745 (2023).?https://doi.org/10.1038/s41586-023-06388-8

[2] David Ochoa et al., (2022), Human genetics evidence supports two-thirds of the 2021 FDA-approved drugs, Nature Reviews Drug Discovery, doi:?https://doi.org/10.1038/d41573-022-00120-3