抗生素的使用是醫(yī)學(xué)史上的重大革命之一，為多種曾經(jīng)致命的傳染病提供了有效的治療。但隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中抗生素的廣泛應(yīng)用，病原體的耐藥性也逐漸成為棘手的問(wèn)題。因此，新一代的抗生素開(kāi)發(fā)刻不容緩。
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2023 年 8 月 22 日，來(lái)自荷蘭烏得勒支大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在 Cell 發(fā)文：?An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target?，從未培養(yǎng)的土壤細(xì)菌中分離得到一種新的抗生素 Clovibactin ，對(duì)多種耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌具有抗菌活性，讓我們一起跟隨 T 仔來(lái)看看吧~當(dāng)前臨床上使用的抗生素大多源自土壤細(xì)菌中篩選而來(lái)的天然產(chǎn)物骨架。然而由于不同菌種生長(zhǎng)環(huán)境的特殊性，仍有 99%?的菌種并未在實(shí)驗(yàn)室中被培養(yǎng)。本研究中，作者把目光瞄向了一些需要長(zhǎng)時(shí)間孵育才能在體外開(kāi)始生長(zhǎng)的環(huán)境細(xì)菌以及孢子。在孵育 12 周后，通過(guò)黃金色葡萄球菌營(yíng)養(yǎng)瓊脂平板篩選得到一株具有顯著抑菌作用的菌株。因其 16S rDNA 序列與 E. terrae 的相似性高達(dá) 99%?，作者將該分離株命名為?E. terrae ssp. carolina?。由于 E. terrae 是一種“未培養(yǎng)”細(xì)菌，無(wú)法通過(guò)常規(guī)方法回收，作者決定對(duì) E. terrae ssp. carolina 提取物中的抗菌化學(xué)成分進(jìn)行鑒定。通過(guò)高效液相色譜?(?HPLC?)?分離得到一種??Antibase?數(shù)據(jù)庫(kù)中未有記錄的化合物組分，質(zhì)量為 903.5291?[M+H]+。質(zhì)譜和液體核磁共振?( NMR )?解析發(fā)現(xiàn)，該化合物是一種新型的縮酚酞，并將其命名為?Clovibactin?。進(jìn)一步的，作者對(duì) E. terrae ssp. carolina 進(jìn)行了全基因組測(cè)序，定位到一段與 Clovibactin 合成相關(guān)的基因簇，包含兩個(gè)非核糖體肽合酶?( NRPS )?基因?( cloA和cloB )、一個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因?( cloC )?和一個(gè)裁剪酶?( cloD )?，并提出了 Clovibactin 的生物合成途徑。▲?Clovibactin 的生物合成基因簇和擬議的生物合成途徑Clovibactin?對(duì)多種耐藥性的革蘭氏陽(yáng)性病原體都具有抗菌活性，包括?耐甲氧西林金黃色葡萄球菌?(?MRSA?)?、耐達(dá)托霉素和中度耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌??(?VISA?)??菌株以及難以治療的耐萬(wàn)古霉素腸球菌糞腸球菌和糞腸球菌（?耐萬(wàn)古霉素腸球菌?[VRE]?）。與萬(wàn)古霉素相比，Clovibactin 能夠更有效的殺死金黃色葡萄球菌，最低殺菌濃度?( MBC )?為 2 × MIC（最低抑菌濃度）。
?▲Clovibactin 體外和體內(nèi)殺滅金黃色葡萄球菌在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，作者注意到，Clovibactin 對(duì)細(xì)胞具有很強(qiáng)的降解能力。通過(guò)對(duì)金黃色葡萄球菌主要生物合成途徑（DNA、RNA、蛋白質(zhì)和肽聚糖）前體進(jìn)行標(biāo)記后發(fā)現(xiàn)，Clovibactin 特異性干擾放射性標(biāo)記?N -乙酰氨基葡萄糖?( GlcNAc )?摻入細(xì)胞壁，抑制?肽聚糖?( PGN )?和壁磷壁酸?( WTA )?合成的膜相關(guān)步驟，干擾細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)胞裂解。▲Clovibactin 靶向細(xì)胞壁生物合成基于 liaI-lux 誘導(dǎo)監(jiān)測(cè)以及細(xì)胞熒光染色的結(jié)果，作者縮小了細(xì)胞壁生物合成途徑內(nèi)分子靶標(biāo)的范圍。Clovibactin 主要通過(guò)靶向?十一異戊二烯焦磷酸?( C?55?PP?) 、脂質(zhì)?II?以及脂質(zhì)??III?WTA?等多種參與細(xì)胞壁生物合成的底物的?焦磷酸?( PPi?)??基團(tuán)，形成超分子結(jié)構(gòu)的小寡聚物，組裝成的原纖維，穩(wěn)定結(jié)合脂質(zhì)，從而阻斷病原體細(xì)胞壁的生物合成，起到殺菌作用。并且由于該靶點(diǎn)的低變異性與在細(xì)菌膜外的特異性分布，使得 Clovibactin?更不易被耐藥，并具有較低的細(xì)胞毒性。▲ Clovibactin -脂質(zhì) II 復(fù)合物在膜中的 ssNMR 結(jié)構(gòu)模型和寡聚綜上，本研究在未培養(yǎng)的土壤微生物中篩選提取到一種具有良好革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌抗菌活性的抗生素?Clovibactin，獨(dú)特的作用靶點(diǎn)使其具有良好的選擇性，且更不易耐藥。期待 Clovibactin 作為先導(dǎo)化合物，在耐藥菌抗生素的開(kāi)發(fā)中起到關(guān)鍵的指導(dǎo)作用~當(dāng)下，抗生素相關(guān)研究依舊如火如荼，文中的?Clovibactin?產(chǎn)品?TargetMol? ?正在加急研發(fā)合成中，歡迎公眾號(hào)私信或聯(lián)系當(dāng)?shù)劁N(xiāo)售跟進(jìn)最新進(jìn)度。此外?TargetMol??還可為您提供抗生素庫(kù)、抗感染天然產(chǎn)物庫(kù)以及?Mini 真菌代謝天然產(chǎn)物篩選庫(kù)，助力您靶向?抗生素后續(xù)的新藥研發(fā)工作。歡迎點(diǎn)擊下方產(chǎn)品跳轉(zhuǎn)產(chǎn)品頁(yè)查看，如感興趣或有疑問(wèn)可私聊 T 仔咨詢噢~?
◆?抗生素庫(kù)
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抗生素是對(duì)抗感染的強(qiáng)效藥物，挽救了大量患者生命，抗生素的發(fā)現(xiàn)和使用使人類壽命至少延長(zhǎng)了 10 年，因而被稱為“20 世紀(jì)最偉大的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)”，然而由于抗生素濫用嚴(yán)重，耐藥性的發(fā)展速度驚人。抗生素耐藥性嚴(yán)重威脅公共健康、經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)和全球經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定，因此在阻止抗生素濫用的同時(shí)，迫切需要推動(dòng)研發(fā)新的和改造現(xiàn)有的抗生素。
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TargetMol?抗生素庫(kù)?是有?708?個(gè)?具有抗菌生物活性的化合物的集合，可用于抗生素類藥物的篩選和其他相關(guān)醫(yī)藥研究。
?https://www.targetmol.cn/compound-library/antibiotics_library
◆?抗感染天然產(chǎn)物庫(kù)
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越來(lái)越多的研究表明，天然產(chǎn)物在抗感染方面發(fā)揮著獨(dú)特的作用。天然產(chǎn)物不僅可作用于多種靶點(diǎn)，并且和現(xiàn)有的抗感染藥物聯(lián)合給藥時(shí)，可以發(fā)揮協(xié)同作用，不易產(chǎn)生耐藥性。
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TargetMol?抗感染天然產(chǎn)物庫(kù)，收集?1070?個(gè)?化合物，具有抗細(xì)菌，抗病毒，抗真菌，抗寄生蟲(chóng)及協(xié)同抗感染作用的天然產(chǎn)物，可用于高通量篩選和高內(nèi)涵篩選，是抗感染藥物研發(fā)領(lǐng)域的有效工具。
https://www.targetmol.cn/compound-library/anti-infective_natural_product_library[1]?Shukla?R,?Peoples?AJ,?Ludwig?KC,?et?al.?An?antibiotic?from?an?uncultured?bacterium?binds?to?an?immutable?target?[published?online?ahead?of?print,?2023?Aug?16].?Cell.?2023;S0092-8674(23)00853-X.?doi:10.1016/j.cell.2023.07.038
