2023-10-31 00:00:00來(lái)源： TargetMol小分子化合物專家瀏覽量：186
KRAS 作為癌癥中常見(jiàn)的突變位點(diǎn)，由于其蛋白表面光滑，沒(méi)有合適的藥物結(jié)合位點(diǎn)，一直以來(lái)被稱為不可成藥靶點(diǎn)。近年來(lái)，隨著一系列針對(duì)特殊突變類型（如 KRAS G12C ）的共價(jià)抑制劑的開發(fā)，由 KRAS 誘發(fā)的癌癥在治療方面取得巨大的突破，并且在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出喜人的效果，讓我們一起跟隨 T 仔來(lái)看看吧~
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KRAS?G12C?是?KRAS 蛋白第?12?個(gè)密碼子由甘氨酸?(?glycine?)?突變?yōu)榘腚装彼?(?cysteine?)?的單點(diǎn)突變類型，出現(xiàn)于 3% ~ 4% 的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中。對(duì)于常規(guī)療法（基于氟嘧啶的化療，加或不加貝伐珠單抗）效果不顯著的患者，當(dāng)前常用曲氟尿苷-替匹拉西?(?Trifluridine?-?Tipiracil?)?或瑞格非尼?(?Regorafenib?)?作為晚期的治療方案。但該方案療效有限且具有較大的細(xì)胞毒性，亟待新一代靶向藥物的開發(fā)與治療方案的優(yōu)化。
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2023 年 10月 22 日，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志?( IF：158.5 )?上一項(xiàng)研究?Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C?，公布了?KRAS G12C 共價(jià)抑制劑?Sotorasib?聯(lián)合帕尼單抗?(?Panitumumab?)治療難治性結(jié)直腸癌的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。
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本試驗(yàn)隨機(jī)、非盲、多中心，共篩查了 219 位未接受過(guò) KRAS G12C 抑制劑治療的 KRAS G12C 突變化療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，最終篩選到 160?位符合條件的患者，按照 1:1:1 的比例隨機(jī)分成三組：每日攝入?960?mg ?/?240?mg?Sotorasib?聯(lián)合?Panitumumab?或是常規(guī)療法（曲氟尿苷-替匹拉西或瑞格非尼）。
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主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期，定義為從隨機(jī)分組到?發(fā)生疾病進(jìn)展（根據(jù)?RECIST?實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)?1.1?版通過(guò)盲法獨(dú)立中央審查評(píng)估）或任何原因的死亡時(shí)間。次要終點(diǎn)包括總生存期、基于?RECIST?1.1?的客觀評(píng)估、響應(yīng)持續(xù)時(shí)間、響應(yīng)時(shí)間、疾病控制情況、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、生活質(zhì)量和客觀緩解等。
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▲?試驗(yàn)方案
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試驗(yàn)的招募篩選工作于 2022 年 4 月 19 日開始，截止 2023 年 6 月 15 日，已有 91 名患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡，從而觸發(fā)了初步分析的節(jié)點(diǎn)。對(duì)截止 2023 年 6 月 19 日前的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，可以發(fā)現(xiàn)?960?mg?或?240?mg?劑量的 Sotorasib?-?Panitumumab?聯(lián)合治療，相較常規(guī)療法，無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)。
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通過(guò)盲法獨(dú)立中央審查評(píng)估，960?mg?和?240?mg?Sotorasib?-?Panitumumab?聯(lián)合治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為?5.6?個(gè)月（?95%?置信區(qū)間?[CI]，4.2?~6.3?）和?3.9?個(gè)月?( 95%?CI，3.7~?5.8?) 。??而常規(guī)療法的中位無(wú)進(jìn)展生存期為?2.2?個(gè)月?( 95%?CI，4.2?~?6.3?) 。
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?▲?通過(guò)盲法獨(dú)立中央審查評(píng)估無(wú)進(jìn)展生存期
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在腫瘤緩解方面，960?mg??和?240?mg?Sotorasib?-?Panitumumab?聯(lián)合治療的客觀緩解率為?26.4％?( 95％CI，15.3~40.3?) 和?5.7％?( 95％CI，1.2~15.7?) ，而常規(guī)療法的客觀緩解率為?0%?( 95％CI，0.0~6.6?)?。
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在不良反應(yīng)方面，Sotorasib?-?Panitumumab?聯(lián)合治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括?低鎂血癥（分別占?960?mg?Sotorasib?組的?28.3%??和?240?mg?Sotorasib?組的?30.2%?）、皮疹（分別占?28.3%?和?24.5%?）、痤瘡樣皮炎（分別占 22.6%?和 37.7%?）。在常規(guī)療法中，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有?中性粒細(xì)胞減少（?31.4%?）和?惡心（ 29.4%?）。三組患者中 3 級(jí)或以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 35.8%、30.2%?和 43.1%，嚴(yán)重不良反應(yīng)占到? 5.7%?、?0%??和? 7.8%??，并導(dǎo)致 3.8%?、 1.9%??和? 2.0%??的患者終止了治療。
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▲不良反應(yīng)事件
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總結(jié) ? 綜上，本試驗(yàn)針對(duì)具有 KRAS G12C 突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，采用共價(jià)抑制劑 Sotorasib?-?Panitumumab?聯(lián)合治療的方案進(jìn)行臨床試驗(yàn)。與常規(guī)療法相比，大大延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期，并且?960?mg?Sotorasib?劑量相較?240?mg?劑量顯示出更好的臨床效果。為?KRAS?G12C??突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，以及更多的?KRAS?G12C?突變相關(guān)疾病患者帶來(lái)了福音，讓我們一起期待該療法在后續(xù)臨床中的表現(xiàn)吧~
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當(dāng)下，?KRAS?G12C 相關(guān)研究依舊如火如荼，TargetMol? 可為您提供?Sotorasib、Panitumumab?等多種多抗腫瘤靶向藥，多種規(guī)格，現(xiàn)貨供應(yīng)，大包裝更有超大折扣，助力您后續(xù)的藥物研發(fā)工作。歡迎點(diǎn)擊下方產(chǎn)品跳轉(zhuǎn)產(chǎn)品頁(yè)查看，如感興趣或有疑問(wèn)可私聊 T 仔咨詢噢~
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? ? ? Sotorasib ( AMG-510 ) 是一種可口服的選擇性 KRAS G12C 共價(jià)抑制劑，可將 KRAS G12C 鎖定在非活躍的 GDP 約束狀態(tài)，能使 KRAS G12C 腫瘤消退。 ? Panitumumab 是一種重組全人源 IgG2 單克隆抗體，可與表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)結(jié)合，具有抗腫瘤活性。 ? Ras 蛋白是一種單體 GTP 結(jié)合蛋白，具有 GTPase 活性，分布于胞質(zhì)中，結(jié)合 GTP 時(shí)未活化狀態(tài)，結(jié)合 GDP 時(shí)為失活狀態(tài)。30% 的人類惡性腫瘤與 Ras 基因突變有關(guān)，突變的 Ras 蛋白與 GTP 永久結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)增殖。 ? ? ?
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好了，今天的 T 仔號(hào)文獻(xiàn)列車即將到站。希望大家科研順利哦，我們下次再見(jiàn)~ ? 參考文獻(xiàn)：? ?
[1] Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C [published online ahead of print, 2023 Oct 22]. N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2308795. doi:10.1056/NEJMoa2308795
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