Cell 突破：鐵死亡發(fā)現(xiàn)者Stockwell提出細(xì)胞死亡新見(jiàn)解

自2012年哥倫比亞大學(xué)的?Brent R. Stockwell 教授發(fā)現(xiàn)鐵死亡（ferroptosis）以來(lái)，科學(xué)界對(duì)其與多種疾病關(guān)系的研究不斷深入，鐵死亡已被關(guān)聯(lián)到癌癥、神經(jīng)退行性疾病及心臟病等多個(gè)研究熱點(diǎn)。盡管科學(xué)家們努力解析鐵死亡的分子機(jī)制、識(shí)別關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并探索調(diào)控策略，但鐵死亡的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，許多機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

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2024年2月15日，Stockwell研究團(tuán)隊(duì)再次在Cell?上發(fā)表了題為Phospholipids with two polyunsaturated?fatty acyl tails promote ferroptosis的創(chuàng)新性研究，揭示了罕見(jiàn)脂質(zhì)PC-PUFA2s與鐵死亡的敏感性相關(guān)，以及PC-PUFA2s在調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài)和鐵死亡中的關(guān)鍵作用。這項(xiàng)研究對(duì)了解鐵死亡的機(jī)制和調(diào)控具有重要意義，快和T仔一起看看吧~

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PC-PUFA2s在多種癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)鐵死亡

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研究通過(guò)補(bǔ)充不同的磷脂種類(lèi)并測(cè)量它們對(duì)細(xì)胞活性的影響，發(fā)現(xiàn)與其它磷脂相比，PC-PUFA2s（含有兩個(gè)多不飽和脂肪酸尾部的磷脂酰膽堿）在誘導(dǎo)鐵死亡方面具有更高的效力和特異性。PC-PUFA2s顯著降低了細(xì)胞活性，特別是在卵巢癌細(xì)胞系IGROV-1、肺癌細(xì)胞系Calu-1和成纖維細(xì)胞瘤細(xì)胞系HT-1080中特別敏感。通過(guò)與鐵死亡抑制劑（Fer-1、DFO）

共處理，證實(shí)了PC-PUFA2s誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡是通過(guò)鐵死亡路徑進(jìn)行的，而不是通過(guò)凋亡或壞死。PC-PUFA2s處理增加了鐵死亡標(biāo)記物的表達(dá)和脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累，證明了其在調(diào)節(jié)鐵死亡敏感性中的關(guān)鍵角色。

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??PC-PUFA2s相對(duì)其它磷脂更強(qiáng)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，鐵死亡抑制劑可減輕其效應(yīng)

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PL-PUFA2s與ETC相互作用誘導(dǎo)鐵死亡

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通過(guò)親和素下拉實(shí)驗(yàn)結(jié)合質(zhì)譜分析，研究揭示了PL-PUFA2s，特別是PC-PUFA2s，與線粒體電子傳輸鏈（ETC）復(fù)合體I的特定蛋白質(zhì)相互作用，進(jìn)而誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生活性氧（ROS），觸發(fā)細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化。此外，使用線粒體靶向的抗氧化劑能夠有效阻止PC-PUFA2s誘導(dǎo)的鐵死亡。這些發(fā)現(xiàn)突出了PL-PUFA2s在鐵死亡中的關(guān)鍵作用，特別是它們?cè)谡{(diào)節(jié)線粒體功能和ROS產(chǎn)生中的作用。

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??PL-PUFA2s與線粒體電子傳輸鏈ETC相互作用

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PC-PUFA2s誘發(fā)線粒體應(yīng)激并促進(jìn)鐵死亡

研究從三個(gè)角度評(píng)估了線粒體功能：線粒體ROS（mtROS）、線粒體膜電位和線粒體氧化磷酸化。結(jié)果顯示，PC-PUFA2s導(dǎo)致線粒體超氧化物的增加。由ETC復(fù)合體I產(chǎn)生的ROS被報(bào)道可以促進(jìn)鐵死亡。PC-PUFA2s的過(guò)量積累可能破壞復(fù)合體I的結(jié)構(gòu)，并影響電子流動(dòng)，從而增加ROS產(chǎn)生。此外，通過(guò)使用熒光探針和測(cè)量氧消耗率來(lái)評(píng)估線粒體的ROS產(chǎn)生和功能狀態(tài)。結(jié)果顯示，PC-PUFA2s處理顯著增加了ROS并影響線粒體呼吸，這些變化對(duì)鐵死亡至關(guān)重要。

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??PC-PUFA2s誘發(fā)線粒體應(yīng)激

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mtROS 在PC-PUFA2誘導(dǎo)的鐵死亡中起到關(guān)鍵作用

為了評(píng)估mtROS在PC-PUFA2作用機(jī)制中的作用，研究人員調(diào)查了線粒體靶向的ROS清除劑對(duì)PC-PUFA2處理的影響。使用線粒體靶向的抗氧化劑MitoQ可以顯著減少PC-PUFA2引起的mtROS積累，并防止細(xì)胞死亡。這些數(shù)據(jù)表明，在PC-PUFA2誘導(dǎo)的鐵死亡過(guò)程中，mtROS是必不可少的。Voltage-dependent anion channel（VDAC）位于線粒體外膜，具有多種功能，包括調(diào)節(jié)線粒體膜電位、脂質(zhì)運(yùn)輸、與ER的相互作用和細(xì)胞死亡。VDAC抑制劑DIDS部分抑制了PC-PUFA2的致命效應(yīng)。這些結(jié)果揭示了mtROS在促進(jìn)鐵死亡中的核心作用，并為通過(guò)調(diào)節(jié)mtROS來(lái)控制鐵死亡提供了潛在策略。

PC-PUFA2s在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化，但不觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）

通過(guò)使用熒光探針Liperfluo，研究人員能夠直接觀察到在PC-PUFA2處理的細(xì)胞中，尤其是ER區(qū)域，脂質(zhì)過(guò)氧化水平顯著增加。這一發(fā)現(xiàn)與鐵死亡過(guò)程中脂質(zhì)過(guò)氧化的關(guān)鍵作用相符合。然而，通過(guò)測(cè)量與ER應(yīng)激相關(guān)的標(biāo)志物，如GRP78和CHOP的表達(dá)水平，結(jié)果顯示這些標(biāo)志物在PC-PUFA2處理的細(xì)胞中并沒(méi)有顯著變化，說(shuō)明雖然脂質(zhì)過(guò)氧化發(fā)生，但并未觸發(fā)典型的UPR。這表明PC-PUFA2s導(dǎo)致的細(xì)胞死亡機(jī)制與傳統(tǒng)的ER應(yīng)激路徑有所不同，強(qiáng)調(diào)了脂質(zhì)過(guò)氧化在PC-PUFA2s誘導(dǎo)鐵死亡中的獨(dú)立作用。

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??PC-PUFA2s誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化，但不引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的未折疊蛋白反應(yīng)

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小結(jié)

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本文揭示了罕見(jiàn)脂質(zhì)PC-PUFA2s在鐵死亡中的作用，特別強(qiáng)調(diào)了它們?nèi)绾握T導(dǎo)線粒體應(yīng)激、增加線粒體產(chǎn)生的ROS、以及促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化，從而驅(qū)動(dòng)鐵死亡過(guò)程。研究還發(fā)現(xiàn)，盡管PC-PUFA2s在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，但并不觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），指出了PC-PUFA2s通過(guò)獨(dú)特機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞死亡的新見(jiàn)解。這些發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了我們對(duì)鐵死亡機(jī)制的理解，還為開(kāi)發(fā)針對(duì)鐵死亡相關(guān)疾病的新治療策略提供了潛在靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

Qiu B, Zandkarimi F, Bezjian CT, et al. Phospholipids with two polyunsaturated fatty acyl tails promote ferroptosis. Cell. Published online February 8, 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.01.030

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