Patisiran是一種以脂質納米顆粒（LNP）為遞送系統的小干擾RNA（siRNA）藥物，通過靶向并沉默轉甲狀腺素蛋白（TTR）的mRNA，抑制野生型和突變TTR蛋白的表達，有助于清除外周組織中TTR蛋白沉積并恢復這些組織的功能。
Onpattro? 的獲批是siRNA療法的重要里程碑，實現了人體內siRNA療法的靶向遞送，也為ATTR-PN的治療提供了新方案。目前，本品還獲批用于治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴1期或2期多發性神經病變、轉甲狀腺素型家族淀粉樣變性伴多發性神經病變。
轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病（transthyretin amyloid polyneuropathy，ATTR?PN），又稱轉甲狀腺素蛋白相關家族性淀粉樣變性多發性神經病（transthyretin familial amyloid polyneuropathy，TTR?FAP），是一種由編碼轉甲狀腺素蛋白的TTR基因變異導致的罕見的常染色體顯性遺傳性、以周圍神經損害為主的多系統疾病。該病的發病機制是TTR蛋白錯誤折疊，最終形成淀粉樣物質沉積在組織中。
據估計，全世界的患病人數為 5000~10000 人，不同國家的發病率存在差異。近年來，我國對 ATTR?PN 也有較多報道。ATTR?PN 以周圍神經損害為主，同時累及多個系統，病情進展緩慢。從出現癥狀開始，患者平均生存時間一般為6~12年。ATTR?PN 的起病年齡跨度很大，我國人群的起病年齡在 17~68 歲，平均患病年齡 42 歲。以起病年齡 50 歲為界，分為早發型和晚發型。多數患者具有常染色體顯性遺傳家族史。由于淀粉樣物質可以在全身多個器官沉積，患者可出現神經系統、心臟、眼、腎臟等多系統受累的臨床表現，不同患者各系統損害程度存在較大差異。
2012 年，Patisiran 的首次人體試驗（FIH）在英國開展。這是 1 項多中心、隨機、單盲、安慰劑對照、劑量遞增試驗，旨在評估單劑量 Patisiran （代號ALN-TTR02）在健康成年受試者中的安全性和耐受性。17 名受試者（每組 4 名）以3：1 比例隨機分配接受 Patisiran（0.01、0.05、0.15、0.3和0.5 mg/kg）或安慰劑（生理鹽水）。為降低輸注反應，受試者在輸注當天接受術前用藥（包括地塞米松、對乙酰氨基酚、苯海拉明、西替利嗪、雷尼替丁等）。主要終點為給藥后第 28 天時發生 AEs、SAEs 和中斷用藥的受試者比例；次要終點為血漿藥代動力學（PK）參數和對血清中 TTR、維生素A和視黃醇結合蛋白（RBP）水平的影響。
本研究中起始劑量和最大遞增劑量主要依據臨床前毒理學數據：根據大鼠和猴毒理學數據并預留了足夠的安全系數，FIH 起始劑量定為 10 μg/kg；基于猴毒理學數據和安全系數，擬定最高劑量為 500 μg/kg。
結果顯示，Patisiran 可劑量依賴性顯著降低野生型和突變型 TTR 蛋白的表達水平，至 28 天時仍能表現出對上述生物標志物的抑制；安全性和耐受性良好。
本研究首次對將 siRNA用于治療 ATTR-PN進行了概念驗證[1]，為Patisiran和后續基于GalNac遞送系統的Vutrisiran的開發奠定了信心。
Ⅱ 期臨床試驗（國際多中心）共納入 29 例 ATTR?PN 患者，其中26例患者完成了研究。患者分為9個隊列，隊列1-3接受2劑0.01、0.05和0.15mg/kg Patisiran（Q4W），隊列4和5接受2劑0.3mg/kg Patisiran (Q4W)，隊列6-9接受2劑 0.3 mg/kg Patisiran（Q3W），給藥方式均為靜脈注射。主要終點為給藥第56天時，發生 AEs、SAEs 和停止用藥的受試者比例；次要終點包括給藥后相比基線 TTR 蛋白的百分比變化、給藥后第21/28天時的 PK 參數。
在本項 Ⅱ 期臨床試驗中，起始劑量和最高劑量根據非臨床毒理學結果推導獲得，并基于已獲得的健康人 Ⅰ 期臨床試驗（NCT01559077）的安全性和耐受性結果進行確認。
結果顯示，靜脈注射 Patisiran 可以快速、劑量依賴地持續降低ATTR?PN患者血清中 TTR 蛋白表達水平。其中，以 0.3mg/kg 效果最明顯，對野生型和突變型 TTR 的效果類似；以Q3W給藥2次后 TTR 平均降低超過 85%，最大超過96%。安全性和耐受性良好，大多數AE的嚴重程度為輕度或中度，主要治療相關的AE是輕中度注射部位反應[2]，未觀察到劑量限制性毒性。
基于該 II 期臨床試驗結果，Alnylam 于2013 年 9 月 23 日申請召開 EOP2 會議，就 CMC和非臨床研究的充分性以及擬開展的 Ⅲ 期臨床試驗方案的設計征求 FDA 的建議。也是基于該研究支持了 Patisiran Ⅲ 期臨床試驗的啟動。
Ⅲ 期臨床試驗（NCT01960348，代號APOLLO）
隨后的 Ⅲ 期隨機雙盲、安慰劑對照的國際多中心臨床試驗證明了 Patisiran在控制 ATTR?PN 進展方面的安全性和有效性。該試驗在 19 個國家，44 個中心共招募了 225 例ATTR?PN患者，以2：1隨機分配進入試驗組（n=148）或安慰劑組（n=77），分別接受 0.3 mg / kg Patisiran 或安慰劑治療，靜脈注射，Q3W。兩組受試者在輸注當天均接受術前用藥以減輕輸液反應。主要終點為給藥第18個月時改良神經病變損傷評分+7（mNIS+7）相比基線的變化；次要終點包括諾福克生活質量-糖尿病神經病變 （Norfolk QoL-DN） 問卷等。
在該項 Ⅲ 期臨床試驗中，Patisiran達到了所有的主要和次要終點，對hATTR 伴多發性神經病變患者顯示出了臨床獲益；主要的安全性發現是輕度至中度輸注相關反應，其發生率隨時間推移而降低。
主要終點（mNIS+7）：給藥第 18 個月時，Patisiran組患者的mNIS+7（范圍0到304，得分越高，損傷越大）獲得顯著改善，試驗組和安慰劑組發生改善的患者比例分別為 56% 和 4%。
次要終點（Norfold QOL-DN）：給藥第 18 個月時，51%的Patisiran組患者報告Norfold QOL-DN（范圍 -4 到 136，得分越高，生活質量越差）有改善，而安慰劑組只有 10% 改善。試驗組心肌病患者（安慰劑組 36 例， Patisiran組 90 例）心臟結構和功能有顯著改善。
安全性：試驗組最常見的 AEs 是周圍水腫和輸液相關反應，與安慰劑組相似[3]。
基于上述臨床試驗結果，Patisiran 獲批得 FDA 批準上市，以下是鼎泰團隊對 Patisiran 上市歷程及臨床開發路徑的調研。
[1] Coelho T, Adams D, Silva A, Lozeron P, et al. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):819-29. doi: 10.1056/NEJMoa1208760. PMID: 23984729.
[2] Suhr OB, Coelho T, Buades J, et al. Efficacy and safety of patisiran for familial amyloidotic polyneuropathy: a phase II multi-dose study. Orphanet J Rare Dis. 2015 Sep 4;10:109. doi: 10.1186/s13023-015-0326-6. PMID: 26338094; PMCID: PMC4559363.
[3] Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al. Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):11-21. doi: 10.1056/NEJMoa1716153. PMID: 29972753.
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