2024-05-13 00:00:00來源：陶術(shù)生物瀏覽量：210
細(xì)胞程序性壞死，也稱為壞死性凋亡（necroptosis），是一種受遺傳調(diào)控的、能夠引發(fā)細(xì)胞溶解性死亡的細(xì)胞死亡途徑。是多種炎癥性疾病和退行性疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因。
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細(xì)胞程序性壞死通常由凋亡信號(hào)通路的某些組分激活，如 TNF-α，通過 RIPK1 和 RIPK3 的激活，最終導(dǎo)致 MLKL 的磷酸化和細(xì)胞膜的破裂，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。
以往的研究表明，TNF 激活的 RIPK1 可能進(jìn)入細(xì)胞核并調(diào)節(jié)與炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。然而，RIPK1 和細(xì)胞程序性壞死在衰老型疾病中的作用和機(jī)制仍未被探明，RIPK1 是否在細(xì)胞核內(nèi)介導(dǎo)細(xì)胞死亡信號(hào)也尚不清楚。
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近期，一篇由中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所許代超課題組發(fā)表于?Nature Cell Biology?的研究論文，揭示了?由 RIPK1 介導(dǎo)，毒性蛋白 Prelamin A 啟動(dòng)的新型細(xì)胞核程序性壞死通路。為治療由于 Prelamin A 引起的衰老相關(guān)疾病提供了新的治療策略。
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Prelamin A 是核纖層蛋白 lamin A 的前體形式，由 LMNA 基因編碼。在細(xì)胞中，lamin A 的合成起始于 Prelamin A， Prelamin A 包含一個(gè) C 端的法尼基化（farnesylation）修飾，這個(gè)修飾使得 Prelamin A 能夠與 ZMPSTE24（一種重要的鋅金屬蛋白酶，在lamin A的成熟過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用）相互作用并進(jìn)行內(nèi)切割，形成成熟的核纖層蛋白 lamin A。
正常情況下，Prelamin A 會(huì)被高效地轉(zhuǎn)化為成熟的 lamin A，從而維持細(xì)胞核的結(jié)構(gòu)和功能。
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然而，當(dāng)出現(xiàn) ZMPSTE24 缺陷或其它異常時(shí)，prelamin A 的處理和轉(zhuǎn)化可能受到影響，導(dǎo)致其異常積累并引發(fā)一系列細(xì)胞核異常和疾病表型。
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RIPK1在促進(jìn)ZMPSTE24缺陷細(xì)胞的壞死途徑中扮演什么角色？
在這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng) ZMPSTE24 缺失后，細(xì)胞對(duì) TNF 刺激下 RIPK1 介導(dǎo)的壞死凋亡變得敏感，且這種敏感性的增加由 RIPK1/RIPK3/MLKL 介導(dǎo)的程序性壞死引起，并依賴于 Prelamin A 。
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▲Prelamin A與RIPK1相互作用
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在 ZMPSTE24 缺失的細(xì)胞中，prelamin A 的積累導(dǎo)致其與 RIPK1 結(jié)合，并促進(jìn) RIPK1 在細(xì)胞核內(nèi)的激活。這種相互作用形成了核壞死小體，進(jìn)而引發(fā)了核內(nèi) MLKL 的激活和核膜的破裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞的程序性壞死。
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這種細(xì)胞核壞死途徑依賴于法尼基化（farnesylation）修飾。法尼基化修飾使得 Prelamin A 能夠與核膜結(jié)合，形成一個(gè)核膜上的支架結(jié)構(gòu)，為壞死信號(hào)傳導(dǎo)提供了平臺(tái)。在 ZMPSTE24 缺失的情況下，Prelamin A 的積累導(dǎo)致其無法被正常切割成成熟的 lamin A，從而使得這種支架結(jié)構(gòu)持續(xù)存在，促進(jìn)細(xì)胞核內(nèi)壞死小體的裝配。
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▲Prelamin A啟動(dòng)的由核RIPK1介導(dǎo)的非典型細(xì)胞核程序性壞死途徑機(jī)制
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通常，ZMPSTE24 缺失的人類在出生時(shí)就會(huì)死亡，而在實(shí)驗(yàn)中，Zmpste24-/-小鼠在出生時(shí)看起來正常，但很快就會(huì)發(fā)展出老年型表型，包括生長(zhǎng)遲緩、脫發(fā)、自發(fā)性骨折、肌肉無力和過早死亡。
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研究者發(fā)現(xiàn) RIPK1 和程序性壞死在 Zmpste24-/-?小鼠的多個(gè)組織中被激活，而通過?抑制 RIPK1或敲除 RIPK3 或 MLKL?基因，可以顯著抑制細(xì)胞程序性壞死的發(fā)生，挽救?Zmpste24-/-?小鼠的疾病表型，并延長(zhǎng)它們的壽命。
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具體表現(xiàn)為，Zmpste24-/-?;Ripk1D138N/D138N、Zmpste24-/-?;RIPK3-/-?和Zmpste24-/-?;MLKL-/-?小鼠在皮膚、回腸和肋骨等方面表現(xiàn)出?完全恢復(fù)，包括皮下脂肪層、毛囊結(jié)構(gòu)和肋骨骨折等老化相關(guān)表型得到改善。這表明遺傳手段?抑制壞死途徑對(duì)于治療由 Prelamin A 引起的衰老相關(guān)疾病具有潛在的療效?。
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小結(jié)
綜上，這項(xiàng)研究揭示了一種新型細(xì)胞核壞死途徑，即由于ZMPSTE24缺失導(dǎo)致的prelamin A的異常處理促進(jìn)了核內(nèi)RIPK1介導(dǎo)的非傳統(tǒng)壞死途徑。在這一途徑中，prelamin A的積累導(dǎo)致其與RIPK1相互作用，招募RIPK1到細(xì)胞核中，并促進(jìn)其激活。激活的RIPK1進(jìn)一步與RIPK3相互作用，促進(jìn)MLKL的激活，導(dǎo)致核膜破裂和細(xì)胞核壞死。這一過程依賴于farnesylation修飾，使得prelamin A能夠作為壞死信號(hào)傳導(dǎo)的核內(nèi)平臺(tái)。
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研究結(jié)果表明，通過遺傳性抑制壞死途徑可以減輕ZMPSTE24缺失引起的病理表型，為治療與prelamin A相關(guān)的病理性疾病提供了新的思路，同時(shí)也將RIPK1作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。
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科研助力? |
RIPK1-IN-7（截至5月25日限時(shí)58折） RIPK1-IN-7 是一種選擇性有效的 RIPK1 抑制劑，Kd 值為 4 nM，IC50值為 11 nM。在實(shí)驗(yàn)性 B16 黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的抗轉(zhuǎn)移活性。 |
RIPK1-IN-9（截至5月25日限時(shí)58折） RIPK1-IN-9是是一種強(qiáng)效且具有選擇性的 RIPK1抑制劑，是一種二氫萘酮化合物。RIPK1-IN-9對(duì) U937細(xì)胞和 L929細(xì)胞具有抑制作用，IC50分別為2 nM 和1.3 nM。 |
RIPK3-IN-1（截至5月25日限時(shí)58折） RIPK3-IN-1 是一種 II 型 RIPK3DFG-out 位點(diǎn)抑制劑 (IC50: 9.1 nM)，能夠抑制 RIPK1 (IC50: 5.5 μM) 和?RIPK2?(IC50<10> |
GSK-872（截至5月25日限時(shí)58折） GSK-872 (GSK2399872A) 是一種有效且特異性的 RIP3 激酶抑制劑，降低 RIPK3 介導(dǎo)的壞死和隨后的 HMGB1 的細(xì)胞質(zhì)易位和表達(dá)，可改善早期腦損傷中的腦水腫和神經(jīng)功能缺損。它以高親和力結(jié)合 RIP3 激酶結(jié)構(gòu)域，IC50為1.8 nM，并抑制激酶活性，IC50為1.3 nM。 |
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參考資料：
[1]?Yang, Y., Zhang, J., lv, M. et al. Defective prelamin A processing promotes unconventional necroptosis driven by nuclear RIPK1. Nat Cell Biol 26, 567–580 (2024). https://doi.org/10.1038/s41556-024-01374-2
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