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轉錄因子P53在細胞周期中發揮著核心作用，并且可以說是最重要的腫瘤抑制因子之一。在細胞受到DNA損傷或致癌壓力等信號時，P53通過一系列磷酸化事件和其它后轉錄修飾（PTM）被激活，導致P53靶基因的表達，這些基因參與細胞周期停滯、DNA修復，或者如果無法修復，則會引發細胞凋亡。

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▲p53通過多種磷酸化事件在細胞應激下被激活

P53研究歷史

p53的研究歷程可以追溯到1979年，當時p53蛋白被多個研究團隊獨立發現，這些研究團隊在關于猴病毒40（SV40）的研究中發現了p53蛋白。最初人們認為p53是參與細胞轉化的癌基因，但在1989年，一系列論文揭示了野生型（WT）p53實際上是一種腫瘤抑制基因。

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▲P53研究歷史

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人類P53基因家族包括三個成員：P53、P63、P73。P53蛋白主要作為轉錄因子（TF）發揮作用，人類中的全長p53蛋白（FLp53）包括393個氨基酸，分為五個不同的結構域：N-末端轉錄活化結構域（TAD）、富含脯氨酸結構域（PRD）、中央DNA結合結構域（DBD）、四聚體化結構域（TD）和C-末端調節結構域（CTD）。

在未受到壓力的細胞中，p53蛋白呈現單體、二聚體和四聚體狀態的混合，其中二聚體占主導地位。在各種類型的應激信號（包括DNA損傷、致癌基因激活、核糖體應激、端粒侵蝕、營養匱乏和缺氧）作用下，大多數p53蛋白通過其TD迅速組裝成功能四聚體（二聚體的二聚體）。通過使用DBD，這種四聚體識別位于靶基因的啟動子或增強子上的p53結合位點以調節轉錄。

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此外，p53的轉錄活化結構域（TAD）和調節結構域（CTD）本質上是無序的，這有助于它們與轉錄介質的相互作用。這兩個結構域也是主要經歷翻譯后修飾（PTMs）的區域。

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▲P53結構

P53的調控

p53的表達和活性受到DNA、RNA和蛋白質水平上多層次的調控。

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在DNA水平上，p53基因可能發生SNP和突變。p53具有兩個啟動子，可以被甲基化并沉默。p53基因的轉錄受到各種轉錄因子（例如，HOXA5）的激活或抑制。

在RNA水平上，p53 mRNA的細胞定位、穩定性和翻譯由RNA結合蛋白（如TIA1）和非編碼RNA（如miR-380-5p）調節。p53前體mRNA和mRNA可以分別進行替代剪接和替代翻譯。

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在蛋白質水平上，p53的折疊、穩定性、細胞定位、DNA結合、轉錄激活能力和靶向選擇主要由翻譯后修飾（例如，泛素化、磷酸化和乙酰化）和輔因子（例如，MDM2、MDMX和CBP）介導。各種壓力信號（如DNA損傷）可以激活p53，其作為轉錄因子的活性具有高度的動態性。p53在細胞質中還表現出TF獨立功能（例如，通過與Bcl-XL相互作用促進凋亡）。

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▲P53的調控

P53的功能

p53表現出多樣且復雜的功能——

經典功能：包括誘導細胞周期阻滯、凋亡和衰老，以及維持基因組穩定性等。

其他功能：如介導新陳代謝、鐵死亡、干細胞動態、細胞競爭、轉移和免疫等。

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由于其廣泛的功能，p53在許多生理過程（如生殖、發育、再生、修復和衰老）和病理疾病（如神經退行性疾病、輻射中毒、化療毒性、缺血損傷、代謝性疾病和癌癥）中起著關鍵作用。

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▲P53的功能以及其在病理中的作用

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舉個例子：細胞周期阻滯、細胞凋亡、衰老和基因組穩定性

p53的細胞周期阻滯、凋亡和衰老誘導是最早發現的功能之一。各種壓力信號都可以誘導p53發揮這些功能，其中DNA損傷是最強的”觸發器“。

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在DNA損傷時，p53被穩定并激活以阻止細胞周期，為細胞提供了一個時間窗口和足夠的物質和能量，以修復受損的DNA。如果損傷過于嚴重無法修復，p53將通過誘導凋亡和衰老來消除受損細胞。值得注意的是，p53激活的結果也取決于細胞類型和DNA損傷類型。這三種活動被廣泛接受為防止腫瘤發生的主要障礙。另一方面，未能消除受損細胞會導致基因組不穩定性。p53的喪失，包括等位基因喪失（LOH）和雙等位基因失活或缺失，促進了基因組不穩定性，并推動了腫瘤細胞基因組的演化。

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然而，目前尚不清楚p53介導的這些與DNA修復相關的靶點的激活是否足以獨立于其他p53活動來抑制腫瘤發生。

再舉個例子：代謝和鐵死亡

p53在調節葡萄糖、脂質、氨基酸、核苷酸、鐵以及氧化還原過程等多種代謝方面起著主導作用。它還調節自噬，并與AMPK、AKT和mTOR等主要代謝調節因子有廣泛的交互作用。這使得p53與幾種代謝性疾病，尤其是癌癥有關。

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一般來說，p53抑制合成代謝過程（例如新生脂肪生成和核苷酸合成），同時促進分解代謝過程（包括氧化磷酸化、脂解和脂肪酸氧化）。增強的糖酵解在癌細胞中產生多種分子物質用于生物合成，因此也被p53抑制。這些p53的活動抵消了癌細胞快速增殖的需求，從而導致腫瘤抑制。

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鐵死亡是一種鐵依賴性的調控性細胞死亡形式，在脂質過氧化物過量的情況下發生，與代謝途徑密切相關。P53的一些代謝靶點直接參與調節鐵死亡，如SLC7A11、VKORC1L1、GLS2和PLTP。P53介導的鐵死亡也被認為是腫瘤抑制的重要武器。

靶向P53治療癌癥

目前已經開發出了多種方法來針對p53進行癌癥治療。在保留WT p53的腫瘤中，RG7388、APG-115和ALRN-6924被用來干擾p53與MDM2或MDMX之間的蛋白相互作用，而RITA、tenovin-6、ML364和UNC0379則針對p53的其他負調控因子。

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在含有p53錯義突變的腫瘤中，APR-246、COTI-2?和PAT等能夠恢復許多p53突變體的WT構象。特定的藥物如PhiKan083、PK7088和MS78則針對p53 Y220C突變，而ZMC1用于p53 R175H突變。

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此外，基因組編輯可能有助于糾正p53基因突變。NSC59984、ganetespib、MCB-613和納米受體能夠降解突變p53。像ReACp53和ADH-6這樣的藥物則能解決突變p53的聚集，部分恢復WT p53功能。識別突變p53衍生的新抗原的抗體如P1C1TM和H2-scDb，通過免疫細胞介導腫瘤細胞消除。p53MVA和p53-SLP則是免疫治療中使用的p53疫苗。突變p53新抗原也可用于開發細胞免疫治療。突變p53 DNA片段和蛋白（包括其聚集體）可用于腫瘤診斷和預后。

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在存在 p53 無義突變的腫瘤中，G418、2,6-DAP、CC-90009和NMDI14，可以誘導 p53 突變型 mRNA 的誘導翻譯通讀（readthrough），或抑制 NMD。在p53-null腫瘤中，提供p53蛋白、mRNA和DNA可以恢復p53表達并消滅腫瘤細胞。

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總之，P53 蛋白是一種轉錄因子和腫瘤抑制蛋白，可結合 DNA 并調控多種轉錄靶標，響應細胞應激或 DNA 損傷，協調細胞周期阻滯、DNA 修復、代謝改變、凋亡等過程，防止腫瘤形成。陶術可提供多種激動劑、抑制劑助力P53相關研究，歡迎私信咨詢~

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參考文獻：

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