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CDE文章 | 關于司美格魯肽生物類似藥質量相似性評價的思考

2024-08-29 16:22:25來源：CDE瀏覽量：502

摘要

隨著司美格魯肽注射液（Ozempic^?）以及司美格魯肽片（Rybelsus^?）原研藥在我國上市，國內生物醫藥企業按照生物類似藥路徑開發的司美格魯肽生物類似藥日漸增多。本文梳理了司美格魯肽原研藥及生物類似藥國內外注冊與研發現狀，分析了司美格魯肽質量研究和質量相似性評價中的挑戰及相關技術要求，結合審評實踐對司美格魯肽生物類似藥的藥學評價中常見問題進行分析探討，以期為此類生物類似藥的藥學開發與評價提供參考。

關鍵詞：司美格魯肽；生物類似藥；質量相似性

自從我國 2015 年公布生物類似藥評價指導原則以來，國內生物類似藥申報及獲批的品種不斷增多。早期申報的生物類似藥集中在阿達木單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗及曲妥珠單抗等原研藥上市較早的品種。自 2019年 2月我國第 1個生物類似藥上市后，奧馬珠單抗、地舒單抗、托珠單抗等生物類似藥近年也陸續獲批。除單抗生物類似藥外，司美格魯肽成為目前研發熱度最高的生物類似藥之一。我國司美格魯肽注射液（Ozempic^?）和司美格魯肽片（Rybelsus^?）原研藥分別于2021年4月和2024年1月批準上市，主要有2個適應證：一是用于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）成人患者的血糖控制，二是用于降低伴有心血管疾病的 T2DM 成人患者的主要心血管不良事件風險。截至 2024 年 2 月，國內尚無司美格魯肽生物類似藥申報上市，歐美獲批的體質量管理我國也尚未獲批。處于司美格魯肽注射液生物類似藥臨床申報階段的有 10余家，另有多家按化藥申報臨床，口服司美格魯肽的生物類似藥尚無申報。

本文在梳理司美格魯肽原研品種、生物類似藥注冊及申報的基礎上，結合藥學審評經驗及相關文獻，對該類產品藥學開發中的常見技術問題進行探討。

司美格魯肽及其生物類似藥的研發進展

1. 1 司美格魯肽原研產品注冊情況

司美格魯肽是由丹麥諾和諾德公司原研開發的一種長效胰高血糖素樣多肽‐1受體激動劑（glucagon‐like peptide‐1 rece‐ptor agonists，GLP‐1RA），與人體內的

序列同源性GLP‐1 有 94%^［1‐2］，注射液2017年 12月于美國首先獲批上市，每周 1 次用藥，用于改善 T2DM 患者的血糖控制，目前已在美國、歐洲、日本等 25個國家或地區上市銷售。其結構為在 GLP‐1（7‐37）鏈 8 位上用二氨基異丁酸取代了丙氨酸，34位上用精氨酸取代了賴氨酸，26位上的賴氨酸進行了酰化，酰化劑包含 2個8‐氨基‐3，6‐二氧雜辛酸基團、1個γ‐谷氨酸基團，1個1，18‐十八烷脂肪二酸。為了增強司美格魯肽對二肽基肽酶‐4（dipeptidyl peptidase‐4，DPP‐4）的穩定性以及降低清除率，對肽鏈骨架第 8位進行修飾（丙氨酸置換為氨基異丁酸 Aib），延長了司美格魯肽的血漿半衰期^［3‐4］。與利拉魯肽相比，司美格魯肽的脂肪鏈更長，疏水性增加，與白蛋白結合增加^［5］。脂肪酸酰化技術可能同時影響皮下給藥后吸收速率及通過各種清除途徑的消除速率，可有效延長多肽和蛋白在體內的半衰期。作用機制為與胰腺β細胞上的GLP‐1R 結合，通過激活 cAMP／PKA 通路提高葡萄糖敏感性，與天然 GLP‐1 激活下游通路信號的作用機制一致。以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌和抑制胰高血糖素的分泌，并可延緩胃排空，調控大腦食欲調節中樞，抑制食欲，減少胃排空，從而達到降低血糖和減重的作用^［6‐7］。由于其對血糖的雙向調節作用，與胰島素類藥物相比，GLP‐1RA低血糖風險較低。司美格魯肽的結構式見圖1。

▲圖1-司美格魯肽結構式

由于已上市司美格魯肽原研藥有 2 種劑型，多種適應證，多個規格，不同劑型和不同適應證在全球的上市時間不同，截至2024年2月，司美格魯肽在全球主要監管地區獲批信息見表1。

▲表1-國內外司美格魯肽上市信息匯總

口服司美格魯肽已于2024年1月于國內獲批上市，體質量管理適應證也于 2023 年 6 月于國內申報上市，不同劑型、不同適應證的獲批時間與歐美監管機構基本相差3 ~ 5年。

1. 2 司美格魯肽原研產品臨床研究現狀

T2DM也是心血管病癥、失明、終末期腎衰竭、非創傷性下肢截肢和住院的主要原因。其也與癌癥、認知減退、慢性肝病和其他殘疾或致命疾病的風險增加相關^［8］。由于 GLP‐1R 存在于許多器官，包括胰腺、大腦、心臟、腎臟和胃腸道^［9‐10］，GLP‐1RA具有多種生理作用。基于GLP‐1R在人體內多個器官均有分布，除了已上市的DM、心血管不良事件、體質量管理等適應證，原研企業在不同國家和地區分別開展了更廣泛的適應證不同階段的臨床試驗^［11］，見表 2。由表中可見，司美格魯肽在全球開展了包括不同類型 DM、心血管疾病、腎病、DM 性視網膜病變、代謝相關疾病、肺病、肝病及胃腸道疾病等 20多種適應證的臨床研究，其中還包括兒童肥胖的兒童相關適應證。諾和諾德公司發布的2023年業績顯示^［12］，全年收入約336. 81億美元，同比增長 31%；其中僅司美格魯肽注射液（Ozempic?）就實現了 139 億美元的營收，同比增長60%；司美格魯肽片（Rybelsus?）銷售額月27億美元，同比增長66%；司美格魯肽注射液體質量管理Wegovy銷售額約45億美元，同比增長407%。鑒于司美格魯肽較多的臨床獲益和經濟效益，近兩年，司美格魯肽的研發一直是廣受關注的熱點。

▲表2-司美格魯肽臨床研究現狀

2023年3月，諾和諾德公司公布了一項數據，證實了口服司美格魯肽（25 和 50 mg）治療 T2DM 成人患者的Ⅲb期 Pioneer plus研究的積極結果^［13］。同年10月，其在歐洲提交了新劑量標簽的申請。

2023年11月，在SELECT Ⅲ期試驗中，司美格魯肽2. 4 mg可使成年超重或肥胖癥患者主要不良心血管事件風險降低20%。諾和諾德公司已在美國和歐盟遞交了Wegoyy藥品說明書更新申請^［14］，已增加在身高質量指數（body mass index，BMI）≥ 27 kg／m2且確診心血管疾病的成年人中降低主要不良心血管事件風險的適應證。

2023年7月，歐盟藥品監管局（European Medicines Agency，EMA）曾對司美格魯肽、利拉魯肽等GLP‐1RA類藥物可能存在的致甲狀腺癌風險提出審查警告，并要求相關藥企補充說明。EMA提出的安全信號是一種監測使用已批準藥物的潛在不良事件的方式。目前尚不清楚報告的病例是否與藥物本身或患者的基礎疾病或其他因素有關^［15］。諾和諾德公司曾在動物實驗中發現了甲狀腺癌與活性司美格魯肽之間可能存在聯系，因此被美國食品藥品監督管理局（Foodand Drug Administration，FDA）給予了黑框警告^［16］。有研究指出，使用法國國家健康數據系統（National Hea‐lth Data System，SNDS）數據庫進行嵌套病例對照分析，2006 — 2018 年間接受二線抗 DM 藥物治療的T2DM 患者被納入隊列，研究發現，使用 GLP‐1RA會增加所有甲狀腺癌和癌癥的風險，特別是在治療1 ~3年后^[17]。

1.3 原研產品變更情況

司美格魯肽注射液和片劑上市以來，發生了多次變更。根據FDA公布的信息^［18］，Ozempic^?自2019年11月至2023年9月共計進行了8次變更，均為包裝標簽、新增適應證等方面變更；Wegovy自上市以來共計發生4次包裝標簽和新適應證方面變更；Rybelsus^?自上市以來共計發生 5 次變更，除 4 次標簽方面變更，于 2021 年 4 月發生 1 次藥學工藝變更。根據歐洲藥監機構公布的公眾評估報告（European Public Assessment Report，EPAR）所披露的信息^{［19‐21］}，司美格魯肽 3 個規格自 2018 年上市以來至少進行了 30余次不同風險等級的變更，包括生產場地、生產規模、中間品過程控制變化、變更檢測方法及部分起始物料、延長效期、包材供應商改變等。根據藥品再注冊和補充申請等受理情況分析，司美格魯肽原研藥 2個規格在我國上市后變更僅為新增適應證，暫未發現其關鍵原材料、生產場地、生產工藝等藥學方面發生變更。

1. 4 國內外司美格魯肽生物類似藥研發進展

藥品審評中心受理品種目錄信息公開顯示^［22］，國內自2021 年 7 月 27 日開始，杭州九源基因工程有限公司首先按生物制品 3. 3類進行了司美格魯肽注射液的臨床試驗申報，之后麗珠集團新北江制藥股份有限公司（2021 年 9 月 13 日）、重慶派金生物科技有限公司（2022 年 4 月 24 日）、重慶宸安生物制藥有限公司（2022 年 6 月 16 日）、北京質肽生物醫藥科技有限公司（2022年 9月 30日）、聯邦生物科技（珠海橫琴）有限公司（2023年2月9日）、惠升生物制藥股份有限公司（2023 年 4 月 20 日）、江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司（2023 年 4 月 20 日）、正大天晴藥業集團股份有限公司（2023年6月7日）、成都倍特生物制藥有限公司（2023年12月27日）等10余家企業先后申報了不同適應證的臨床試驗。

此外，還有多家企業按照化藥 2. 2類申報，2022年 5 月 25 日，齊魯制藥有限公司首家按化藥申報了司美格魯肽注射液的臨床試驗。之后石藥集團中奇制藥技術（石家莊）有限公司（2022年 9月 23日）、華潤雙鶴藥業股份有限公司（2023 年 8 月 26 日）、深圳瀚宇藥業股份有限公司（2023年9月12日）等幾家企業先后申報。

從上述國內企業司美格魯肽申報時間可以看出，生物類似藥或化藥 2. 2 類申報時間集中于 2022年之后，90% 的申報集中于 2022 — 2023年，且申報企業由之前專注于做糖尿病領域的企業擴展到大型綜合研發企業，廣泛受到生物制藥領域的關注。目前，尚無各種劑型司美格魯肽生物類似藥申報上市，尚無口服司美格魯肽按生物制品3. 3類生物類似藥或按化藥2. 2類申報臨床試驗。

國外目前僅有兩家韓國公司在進行合成司美格魯肽的研發^{［23‐24］}，其中 2023 年 8 月 8 日，由韓國大元制藥株式會社和（株）RAPHAS研發的合成多肽向韓國提交新藥研究（Investigational new drug，IND）申請，用于治療肥胖癥。2023 年 6 月 20 日，由 Peptron Inc開展臨床前研究試驗，用于治療肥胖癥和DM。尚未見國外有司美格魯肽生物類似藥的申報。

司美格魯肽相似性評價的挑戰

質量相似性研究貫穿于生物類似藥開發的全過程，全面的藥學質量相似性比對研究是生物類似藥評價的基礎。比對研究結果顯示，無差異或差異很小，評判為相似的，可減免后續部分比對試驗研究；對于存在較大差異或不確定因素的，需評估對產品的影響。由于生物制品結構多樣且通常存在較為復雜的翻譯后修飾及結構多樣的產品有關雜質，以及候選藥生產工藝與原研藥往往存在差異，候選藥的質量相似性研究很難做到與原研藥完全一致。當候選藥與原研藥的質量對比研究存在差異時，應分析存在質量差異的原因、存在差異的質量屬性可能對臨床安全性、有效性、藥物代謝動力學（pharmaco‐kinetics，PK）、免疫原性等臨床風險獲益之間的相關性，還需結合非臨床及臨床研究的情況進行相似性整體評價^{［25‐26］}。

對按照生物類似藥開發的司美格魯肽，均于原研在我國上市后進行臨床試驗申報，因此不存在部分抗體藥物在原研藥獲得方面的困難。但由于司美格魯肽原研藥開發了 2種劑型 10個規格分別對應 3種不同適應證，對于Ozempic?和 Wegovy?2種注射劑型，考慮到實際臨床應用的場景，候選藥在規格選擇方面最好與原研藥同適應證的注射液規格保持一致，避免造成后續患者用藥給藥劑量的混亂，帶來不必要的安全性風險。對于口服劑型的 3 個規格，候選藥在開發過程中還應進行該劑型特有質量屬性與原研藥的充分相似性比對研究，良好的藥學相似性是體內生物利用度相似的基礎。

司美格魯肽審評中常見問題的探討

3. 1 表達系統

原研藥采用釀酒酵母真核表達系統，部分生物類似藥候選藥采用與原研藥不同的大腸埃希菌原核表達系統，根據《生物類似藥研發與評價技術指導原則》，對于表達系統與原研藥不一致的，需進行充分驗證，并證明與有效性、安全性等方面無臨床意義的差別。由于大腸埃希菌作為表達系統具有遺傳背景清晰、操作簡單、抗污染能力強、培養周期短及能在低廉的培養基中高密度培養的特點，其在大多數科研應用中成為高效表達異源蛋白最常用的原核表達系統^［27］。但大腸埃希菌作為表達系統存在的主要問題包括：不能象真核蛋白那樣進行翻譯后修飾，缺乏將蛋白質有效釋放到培養基中的分泌機制和充分形成二硫鍵的能力。由于司美格魯肽在非糖基化形式下能保留其生物學活性，因此也可采用大腸埃希菌進行表達。

若候選藥采用大腸埃希菌表達系統，應關注與原研藥在宿主殘余蛋白及宿主殘余 DNA 的差異，并評估可能造成的安全性風險。若采用酵母表達系統，由于真核表達系統生物學過程較復雜，對分泌的蛋白會進行糖基化修飾，結構表征應對糖基化修飾進行研究，研究內容包括糖基化位點、糖型（O 連接糖／N 連接糖）等，應關注糖基化修飾的批間一致性，因為糖基化修飾的一致性在一定程度上反應了生產工藝，特別是發酵工藝的批間一致性。

由于候選藥與原研藥在表達系統、生產工藝和中間過程控制等方面很難做到完全一致，二者在工藝相關雜質方面可能存在一定差異，應優先依靠產品純化工藝的優化對雜質進行去除，而非采用非臨床的路徑證實雜質的安全性。

3. 2 脂肪酸酰化側鏈

脂肪酸酰化側鏈通常由脂肪酸側鏈、連接子和間隔子 3部分組成，脂肪酸側鏈可直接鏈接到肽鏈骨架上或通過連接子和／或間隔子進行連接。脂肪酸酰化藥物與白蛋白的親和力隨烷基鏈長度的增加而增強，1，18‐十八烷脂肪二酸和1，20‐二十烷二酸是迄今為止檢測的脂肪酸中與白蛋白親和力最強的兩種脂肪酸側鏈^{［4，28‐29］}。左旋‐γ‐谷氨酸（L‐γ‐Glu）常可作為連接子，對白蛋白結合和半衰期以及多肽的自我聚合有重要影響，L‐γ‐Glu帶負電荷，增加了藥物的親水性，因而可改善藥物制劑的特性，如溶解度和藥物制劑的穩定性。間隔子位于肽鏈骨架與連接子之間，主要作用為調節肽類與目標受體親和力。在所需的受體結合水平和期望的半衰期間尋求一個平衡點。如通過添加 1個小的親水性間隔子如［Ado（3，8‐二氧‐氨基辛酸）或 AEEA［衍生自2‐（2‐（2氨基乙氧基）乙氧基）乙酸）］，在與白蛋白結合的同時提供足夠的體內活性，同時提供適當的保護，以防止在體內被降解。蛋白質或肽類骨架中與脂肪酸側鏈結合的位置對于達到效力和半衰期而言非常重要。同時，最接近脂肪酸酰化位置的殘基可能也會影響與白蛋白的相互作用^{［28‐29］}。

司美格魯肽的脂肪酸酰化側鏈的脂肪酸側鏈、連接子和間隔子分別為1個1，18‐十八烷脂肪二酸、1個 γ‐谷氨酸基團和 2 個 8‐氨基‐3，6‐二氧雜辛酸基團。脂肪酸酰化側鏈部分應提供酰化劑、二肽和PyBOP等主要生產用原材料和生產涉及的特殊有機溶劑的來源、制備工藝、毒性研究背景、結構（包括手性）確證、雜質分析以及質控標準和依據等方面的資料。對脂肪酸酰化側鏈的鏈修飾位點進行研究確認，對酰化側鏈進行結構確證和功能研究，應對其酰化側鏈空間、位置異構體和手性異構體進行充分的鑒定和研究，提升對產品的認知及質量控制能力。

酰化側鏈制備工藝可能引入的毒性溶劑／試劑、潛在致突變雜質的殘留，應按照相關技術要求樣品進行控制。結合側鏈制備工藝和起始物料質量情況加強側鏈及其起始物料和中間體的雜質譜分析，完善雜質檢查方法，關注檢查方法的專屬性，保證擬定方法對各種潛在雜質可有效分離、檢出。根據各潛在雜質在后續工藝的清除和轉化情況并結合關鍵臨床試驗用樣品有關物質情況和安評數據，合理制定側鏈及其中間體、起始物料質量標準中有關物質限度。還需注意對不同長度脂肪酸、含不同個數羥乙基乙二胺的考察。

盡早確定小分子修飾物的制備工藝或供應商，確保批間質量一致以及臨床試驗樣品的代表性。臨床試驗階段，應關注臨床試驗樣品采用的酰化側鏈的雜質水平應不得顯著超出動物安全性試驗數據所支持的水平。

3. 3 司美格魯肽前體［Aib8，Arg34 GLP?1（7?37）］

重組表達的司美格魯肽前體作為本品關鍵的中間產物，應進行充分的結構確證、質量控制和穩定性研究，并應在關鍵步驟作為生產過程中控檢查項目確保前體的純度、雜質等符合要求，確保中間體質量的批間一致性。

據文獻報道^［30］，與天然 GLP‐1（7‐37）相比，司美格魯肽的GLP‐1R親和力約減小2倍。與司美格魯肽相比，司美格魯肽前體 Aib8，Arg34 GLP‐1（7‐37）的GLP‐1R親和力約增加2倍。與無側鏈Arg34 GLP‐1（1‐37）的類似物相比較，司美格魯肽前體 Aib8，Arg34GLP‐1（7‐37）的 GLP‐1R 親和力約增加 5倍。除受體結合力，體外功能分析被用于評估不同 GLP‐1 類似物的激動效力。天然GLP‐1 EC₅₀為16. 2 pmol／L，而Aib8，Arg34 GLP‐1（7‐37）（類似物 7，無側鏈）和司美格魯肽的活力稍強，EC₅₀分別為6. 2和6. 2 pmol／L。Arg34GLP‐1（1‐37）（類似物1，無側鏈）的EC₅₀為7. 6pmol／L。與Aib8，Arg34 GLP‐1（7‐37）（類似物7，無側鏈）相比，Arg34 GLP‐1（1‐37）的效力稍減小。研究顯示，脂肪酸部分及其與 GLP‐1 的鏈接化學是關鍵特性，以確保高的白蛋白親和力和 GLP‐1R效力，并獲得 GLP‐1類似物的延長暴露和作用。

候選藥開發過程中，除對司美格魯肽前體進行理化質量研究外，還應關注酰化前后對白蛋白親和力、GLP‐1R親和力生物學活性等活性表征的影響。

3. 4 口服制劑

目前國內尚無口服司美格魯肽生物類似藥申報，但預計不久的將來會陸續出現口服生物類似藥的申報。對于生物制品，存在多種口服吸收屏障，主要包括胃腸道的化學屏障、蛋白酶屏障、黏液屏障和腸上皮細胞屏障^{［31‐33］}。其中，腸上皮細胞被認為是最難克服的屏障，因為除了頂側細胞膜之外，藥物還需完成胞內轉運和經過基底側細胞膜出胞才能達到促進藥物吸收的目的^［34］。考慮到消化道多種口服吸收屏障帶來的生物利用度降低，注射劑是最常見的劑型，通常采用皮下注射的給藥途徑。原研在司美格魯肽的開發過程中也是先開發了注射劑型，之后考慮到患者依從性繼而開發了口服劑型，避免注射給藥帶來的不便和疼痛。

目前，國內外上市的口服 GLP‐1RA 僅有丹麥諾和諾德公司的司美格魯肽片，開發進展較快的是以色列 Oramed 醫藥公司研發的口服艾塞那肽（代號ORMD‐0901）。這兩款 GLP‐1RA 口服制劑分別采用片劑和腸溶軟膠囊劑兩種不同的劑型，在防止胃腸道內消化酶解和促進吸收提高生物利用度方面采取了不同的策略。

原研采用 N‐［8‐（2‐羥基苯甲酰）氨基］辛酸鈉（SNAC）作為吸收促進劑來提高司美格魯肽透過胃腸道上皮的吸收。SNAC是一種小分子脂肪酸衍生物，能夠提高藥物周圍環境中的酸堿值，減少胃蛋白酶對藥物的降解，并促進藥物在胃壁上皮以濃度依賴的方式吸收^［35］。SNAC與司美格魯肽的可逆性結合，促進司美格魯肽片劑在胃內的吸收，通過抵抗胃蛋白酶降解，從而延長藥物半衰期，提高司美格魯肽片劑的生物利用度^［36］。研究顯示，SNAC含量在300 mg時可獲得最佳吸收效果，因此以此劑量作為口服司美格魯肽藥片中的單劑含量^［37］。司美格魯肽口服片劑與注射液相比，生物利用度更低，且患者之間的吸收變異性更大^［38］，這也是口服制劑需更高的給藥劑量且每日給藥的原因。

ORMD‐0901 則采用了蛋白質口服給藥技術平臺（PODTM），將 GLP‐1 類似物艾塞那肽制成腸溶軟膠囊。與司美格魯肽片相比，ORMD‐0901采用pH敏感腸溶性涂層膠囊作為吸收促進劑，對pH敏感的腸溶性涂層膠囊到達小腸后開始溶解，在促吸收劑的幫助下，膠囊內的艾塞那肽透過腸黏膜進入血液循環，且該產品特有的蛋白酶抑制劑可阻止蛋白酶對活性物質的降解，保護藥物的完整性^［39］，在腸溶衣與蛋白酶解抑制劑的雙重保護下，以期在減少胃腸道酶解的同時，提高生物利用度。可促進膠囊內容物乳化效果更佳。

對于生物類似藥研發企業而言，若考慮開發口服司美格魯肽生物類似藥，在生產工藝、制劑處方和規格上，應盡可能與原研參照藥一致，對于不一致的，應有充分理由，處方若與原研不同，還應進行充分的處方篩選研究。若采用了新型輔料，應提供包括輔料來源、制備工藝、毒性研究背景、結構表征、雜質分析、質控標準和依據、穩定性等方面的全部藥學資料。生產工藝過程中重點關注制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度，可參考《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則（試行）》。質量研究重點關注不同于注射劑的質量屬性，片劑或膠囊劑應按《中國藥典》三部（2020版）制劑通則片劑或膠囊劑規定進行全面研究，均應進行崩解時限、裝量差異及微生物限度的質量控制研究。對于腸溶片／膠囊、緩釋片／膠囊、控釋片／膠囊，還應分別符合腸溶遲釋制劑、緩釋制劑、控釋制劑的相關要求，并應進行釋放度檢查。穩定性研究中也應重點關注口服制劑質量屬性在放置過程中的影響因素和變化情況，確保在效期內的質量穩定性。

3. 5 相似性研究

3. 5. 1 參照藥的選擇

2015 年，國家藥品監督管理局頒布的《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》明確規定了參照藥的定義和選擇要求^［25］，參照藥的定義：參照藥指已獲國家藥監局批準注冊的，在生物類似藥研發過程中與之進行比對研究用的原研產品；參照藥的選擇：參照藥應為在我國已注冊的原研藥。對于采用非中國市場來源原研藥開展相似性研究的情況，我國監管部門2019年第44號公告明確了申報的路徑和相關要求^［40］。藥學比對研究各階段所使用的參照藥應盡可能選擇中國批準上市的產品。對不能在國內獲得的，可考慮其他合適的途徑。對研發過程中使用非中國批準上市的產品作為參照藥的，應與中國批準上市產品進行質量橋接研究。上市申請時應選擇中國批準上市的產品作為參照藥開展藥學比對研究。

由于司美格魯肽的 2 種劑型均已在我國上市，原研參照藥的可及性基本得到解決，在參照藥的選擇方面不存在較大爭議性。需關注的是體質量管理適應證的原研截至 2024 年 2 月尚未在我國上市，若申報該適應證的生物類似藥，在選擇參照藥時需綜合考慮原研藥在我國的注冊申報狀況及與原研規格的一致性，若采用歐美市場來源的 Wegovy^?一并與我國上市原研作為參照藥，應關注不同規格之間原研藥的可比性。

3. 5. 2 候選藥規模

生物類似藥的藥學研究思路不同于創新藥循序漸進的特點，藥學開發和工藝優化圍繞參照藥的目標產品質量概況開展。由于生物制品結構的復雜性及其固有的異質性，應選擇代表性批次開展候選藥和參照藥之間全面的質量比對研究。藥學比對研究所使用的候選藥應盡可能為商業化生產代表性工藝批次。原則上臨床試驗樣品采用商業化工藝生產，可更充分地支持整體相似性評價物質基礎的一致性。特別是針對司美格魯肽、利拉魯肽等采用酵母或大腸埃希菌重組表達多肽部分的藥物，不同于采用 CHO 表達系統的抗體藥物，司美格魯肽無復雜的糖基化翻譯后修飾造成的分子異質性，但卻有結構多樣的產品相關雜質。產品相關雜質往往會因規模放大而增多，造成產品質量的下降，并帶來一定的安全性風險。2022 年頒布的《胰島素類生物類似藥藥學研究與評價技術指導原則》指出^［41］，基于現階段常見生產用菌株／細胞株的表達水平，鼓勵采用商業化發酵規模和工藝生產樣品開展臨床試驗。因此，結合司美格魯肽、利拉魯肽等生物類似藥的結構特征及生物類似藥在我國的發展階段，藥學比對研究所使用的候選藥應盡可能選擇商業化生產代表性工藝條件制備的批次。

通常，臨床研究批次和商業化工藝驗證批次應納入進行比對研究。對于比對研究選擇不同開發階段候選藥的，應充分評估產品開發期間藥學變更（如有）對產品質量的影響。候選藥制劑應盡可能來源于不同的原液批次，以充分體現產品的批間變異性。

3. 5. 3 參照藥及候選藥批次

2022 年我國頒布的《生物類似藥相似性評價和適應證外推技術指導原則》對于相似性研究中批次數量描述為“考慮到生物制品結構的異質性和批間的變異性，比對研究應納入足夠代表性批次的參照藥建立相似性評價可接受范圍，批次數量的要求取決于質量屬性和分析方法的變異程度，應能對候選藥和參照藥的質量相似性進行有意義的比較”^［26］。

在批次數量上，美國FDA要求納入至少10批次具有一定時間跨度的參照藥與 6 ~ 10批商業化生產和臨床試驗用候選藥進行質量比對研究，以獲得參照藥的質量屬性變異范圍以及充分理解和評估候選藥的批間質量差異^［42］。我國藥品技術審評部門結合我國生物類似藥的研發現狀，也在積極推進相關工作，期望能夠進一步明確規范質量相似性研究批次數量的要求。

總之，應采用具有統計學意義的足夠批次候選藥及原研參照藥進行相似性研究，并合理擬定相似性的評價方法和標準，按相關指導原則規范開展相似性評估。

3. 5. 4 產品相關雜質

產品相關雜質是候選藥與原研藥需充分進行評估的質量差異。司美格魯肽的產品相關雜質包括聚體、降解雜質、修飾／偶聯基團相關雜質、不對稱碳立體異構體、修飾變異體（如甲硫氨酸氧化、天冬氨酸脫酰胺／異構化）中間體殘留及工藝副產物等。對于酵母發酵表達的產物可能還存在甲基化、乙酰化、糖基化等翻譯后修飾產物，宏觀上表現為分子大小異質體、電荷異質體及糖基化異質體等。通過高溫、酸堿條件、光照、機械強降解和潛在的氧化還原反應，將司美格魯肽的降解樣品暴露于上述極端條件，可能會產生降解片段，通過聚合產生二聚體及多聚體，異構化產生立體異構體，N‐末端脫除二肽產生截短型等。由于司美格魯肽分子中存在多個不對稱碳原子，立體異構體的研究還應明確立體異構體位點。上述產品相關雜質可能與表達體系、培養條件、培養時間、下游純化工藝、過程控制、貯存運輸等密切相關，生產工藝操作及分析方法本身的系統誤差等因素也是產品質量批間差異性的主要原因。

產品相關雜質是脂肪酸鏈修飾重組多肽類藥物的重要質量屬性，也是相似性研究重點關注的內容之一。對于候選藥而言，生產工藝和分析方法往往無法做到與原研一致，在充分研究產品有關雜質（分離／純化／制備、鑒別／結構確證、活性研究等）和分析生產工藝與產品相關雜質相關性的基礎上，應盡可能采用多種方法，包括但不限于反相高效液相色譜、分子排阻色譜、離子交換色譜、疏水色譜等對產品相關雜質進行分離，采用質譜／質譜聯用等方法進行產品相關雜質的鑒別，并與原研藥進行頭對頭對比研究，以消除由分析方法的不同而造成的差異。當產品中出現與參照藥同時具有的同種雜質，其含量應不高于參照藥。當產品中出現參照藥中不存在的新雜質，其含量超出 0. 1% 時，應通過富集進行定性或定量研究；其含量超出 0. 5% 時，需通過富集開展定量研究并進行分析鑒定及安全性評價和免疫原性研究。如雜質中存在具有潛在的遺傳毒性的物質，應嚴格按照 ICH M7對其進行風險評估^［41］。

3. 5. 5 穩定性研究

開展穩定性對比研究時，應盡可能使用與參照藥效期相近的候選藥進行。對于司美格魯肽及脂肪酸鏈修飾重組多肽，除長期穩定性和加速穩定性對比研究外，還應選擇敏感的條件（如高溫、光照、氧化、酸、堿、振蕩等）和適當的考察指標開展候選藥和參照藥穩定性變化趨勢的比對研究，并采用作圖／列表的方式定量分析候選藥和原研藥的降解途徑、降解趨勢和降解速率的異同。為準確、全面地研究穩定性的異同，建議采用至少 3 批我國市場來源的原研及擬上市商業化工藝候選藥進行頭對頭穩定性相似性研究與分析。候選藥降解途徑與降解趨勢應與參照藥一致，候選藥主要增長雜質種類與增長趨勢均應與參照藥相似，加速過程中新增的雜質也應在參照藥的雜質譜內，降解速率應不快于參照藥，否則可認為候選藥的質量與參照藥存在一定差異。

3. 5. 6 質量相似性評價

質量相似性是生物類似藥整體相似性的基礎，也是適應證外推的前提^［26］。首先，基于對參照藥蛋白結構、理化特性、純度和雜質、生物學功能、免疫學特性等質量屬性與生物活性、PK／藥物效應動力學（pharmacodynamics，PD）、有效性、安全性和免疫原性等相關性的認知，采用合適的風險評估工具對質量屬性進行風險評估與分級，對于質量屬性權重的評估應有合理的研究數據和文獻支持；其次，根據質量屬性的特征與變異性以及風險分級情況，采用合適的分析方法對具有統計學意義的足夠批次的候選藥和原研藥進行定量和／或定性研究，根據研究結果建立相似性評價方法和標準；最后，對候選藥和參照藥之間的質量差異進行充分的研究，可結合產品不同質量屬性制檢的相關性已有認知并進行評估，或進一步通過非臨床／臨床研究重點關注質量差異是否對產品安全性、有效性和免疫原性等產生影響。對質量差異與臨床風險獲益之間的相關性認知尚不充分或存在不確定性的，需結合非臨床／或臨床證據科學論證質量差異是否具有臨床意義。

在司美格魯肽的生物類似藥實際審評中發現存在如下問題：①結構表征不充分：缺少流體動力學半徑、脂肪酸側鏈結構、氧化、天冬氨酸脫酰胺／異構化、白蛋白親和力、GLP‐1R親和力、司美格魯肽前體等方面的研究及與原研的對比研究；②產品相關雜質研究不完善：對產品結構、修飾／偶聯基團相關雜質、工藝中間體殘留、工藝副產物、降解雜質的認知和研究不充分；③批間一致性存在差異：鼓勵采用先進的工藝開發方法理解候選藥關鍵物料屬性、關鍵工藝參數和關鍵質量屬性之間的相關性，有針對性地開發工藝和制定產品控制策略，建立起綜合物料、生產工藝、設施設備、過程控制、放行和穩定性檢測等要素的有效質量風險控制體系；④穩定性相似性研究不全面：強制降解條件不全面，除高溫、光照、振蕩、凍融之外，常缺少還原／氧化、酸性條件、堿性條件下產品相關雜質的研究，缺少在強制降解條件下對產品純度、分子量、高分子量雜質、比活性等的分析研究及與原研參照藥的比對研究。

另外，司美格魯肽作為具有多種獲批適應證且原研仍在進行多種適應證臨床試驗的藥物，當原研藥獲批新的適應證后，生物類似藥在進行適應證外推時，如增加或改變臨床作用機制，則質量屬性風險評級和權重可能會需要進行相應調整，質量差異所帶來的臨床獲益‐風險也需重新進行評估。候選藥是否可以進行適應證外推，取決于對與適應證外推相關關鍵產品質量屬性與原研藥的相似性。

3. 6 國外生物類似藥新發布指南

美國 FDA 于 2023 年 11 月發布了司美格魯肽注射液豁免人體生物等效性研究指南，體內生物等效性試驗豁免要求^{［43‐44］}，指出候選藥豁免體內生物等效性研究的藥學研究要求。EMA于2024年1月發布的“制定關于生物類似藥開發中定制臨床方法的思考性文件的概念文件”中提出對于結構簡單作用機制明確的生物類似藥，當生物類似藥在分析和功能水平上與參照藥高度相似時，就有可能減免部分臨床研究。在概念文件中表示，即將發表的思考性文件將論證“明確定義的分析／功能性（質量）數據如何預測臨床結果”^［45］。

歐美監管機構認為，隨著知識的不斷增長及分析和功能表征可能性的不斷增加，重新審視生物類似藥（尤其是重組蛋白和單克隆抗體）臨床療效試驗的必要性有待進一步商榷，以保持生物類似藥途徑對開發者和市場的吸引力，同時保證患者未來能獲得安全有效的生物制品。基于上述認知，歐美監管機構陸續推出生物類似藥基于藥學高度相似性減免臨床研究的相關指南，對藥學質量相似性研究提出了更高的要求。

小結及展望

近兩年，隨著口服制劑的上市以及體質量管理適應證陸續獲批，具有多種適應證臨床獲益的司美格魯肽日益成為生物類似藥研發領域新的熱點。2022 年原研專利到期后，我國多家研發機構／申辦方先后積極投入生物類似藥的研究探索，以期提高國內患者用藥的可及性，降低用藥成本。

我國司美格魯肽生物類似藥的開發尚處于臨床或臨床前階段，由于改構，本品相對利拉魯肽與人GLP‐1同源性進一步降低，加之其更長效，導致可能產生免疫原性反應風險更高，臨床試驗過程中應進行充分關注。

本文基于對多個司美格魯肽品種的審評實踐經驗，結合文獻調研等對司美格魯肽多個劑型及規格的國內外注冊、申報情況及其產品特異性的質量屬性與質量相似性評價等問題進行了系統闡述，以期通過研發生產方和監管方的共同努力，加強產品研發不同階段共性問題和技術層面的交流，盡量與歐美等國家的監管能力與研發水平保持一致，盡早為患者提供安全有效、質量可控的司美格魯肽藥物。

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CDE文章 | 關于司美格魯肽生物類似藥質量相似性評價的思考

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