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FDA觀點：利多卡因/丙胺卡因外用制劑的物理和結構特性（Q3）與產品體內外性質的相關性

2024-09-04 09:15:22來源：FDA瀏覽量：518



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  • 摘要
  • 背景和目的：過去幾年，建議使用群體權重法證明幾個局部皮膚外用藥品的生物等效性（BE）。該方法的一個重要組成部分是對復雜的局部半固體制劑的物理和結構特性（Q3）進行全面表征。本研究的目的是確定局部利多可因和丙胺卡因制劑Q3表征對比是否能用于預測比較產品性質，通過該性質比較對利多可因和丙胺卡因在體外和體內的皮膚藥代動力學（PK）進行評估。
  • 方法：本研究評估的產品包括（1）參比制劑EMLA?（利多可因：丙胺卡因）乳膏（2.5%：2.5%）；（2）EMLA?乳膏仿制藥；（3）Oraqix?（利多卡因：丙胺卡因）凝膠（2.5%：2.5%）復方制劑，規格與利多卡因/丙胺卡因乳膏相同。評估了三種藥品的Q3特性對比。通過體外滲透試驗（IVPT）比較了凝膠和乳膏中利多卡因和丙胺卡因的皮膚藥代動力學（PK）。根據利多卡因和丙胺卡因的的皮膚PK終點，評估了乳膏仿制藥、Oraqix?凝膠和EMLA?乳膏的BE。還在體內研究中使用真皮開放流微灌注（dOFM）在6名健康受試者中比較了EMLA?和Oraqix?的皮膚生物利用度。
  • 結果：參比制劑和仿制利多卡因/丙胺卡因外用乳膏的Q3特性彼此相似，而與乳膏產品相比，Oraqix?凝膠的pH值較低，蒸發率較高、屈服應力較低且無乳滴。IVPT研究結果表明，參比制劑與仿制乳膏之間的利多卡因和丙胺卡因的皮膚PK相當。與EMLA?乳膏相比，Oraqix?凝膠中利多卡因和丙胺卡因的最大通量（Jmax）和曲線下面積（AUC）較低，并且發現凝膠和乳膏生物不等效。使用dOFM在健康受試者中進行的體內皮膚PK研究結果與體外（IVPT）結果一致。
  • 結論：結果證明無論是體外（IVPT）還是體內（dOFM），比較三種利多卡因丙胺卡因外用制劑Q3相似性或與其他產品性質（皮膚PK）的相似性或差異性之間存在相關性。參比制劑乳膏和仿制乳膏之間Q3特性相似性與利多卡因和丙胺卡因的可比生物利用度（和生物等效性）準確相關并可預測，而參比制劑乳膏和凝膠之間的Q3特性差異與生物利用度的差異準確相關并可預測。
  • 介紹
  • 過去幾年，建議采用群體權重法來支持證明多種外用藥品的生物等效性。這種方法的另一個重要組成部分是全面表征復雜外用半固體制劑的物理結構特性（Q3）。
  • 本研究的目的是確定比較局部外用利多卡因/丙胺卡因制劑Q3特性是否可用于預測比較產品性質，通過比較利多卡因和丙胺卡因的體外和體內皮膚藥代動力學（PK）進行評估。本研究的具體目標包括：
  • ?表征和比較乳膏和凝膠制劑的Q3特性，每種產品都含有利多卡因和丙胺卡因；?使用體外和體內皮膚PK研究比較利多卡因/丙胺卡因乳膏和凝膠產品的性質。
  • 材料和方法
  • 本研究評估的產品包括（1）參比制劑EMLA?（利多卡因；丙胺卡因）外用乳膏（2.5%；2.5%）；（2）EMLA?乳膏仿制藥；（3）Oraqix?（利多卡因；丙胺卡因）牙科凝膠（2.5%；2.5%），處方不同，兩種藥物的規格相同。這三種制劑評估Q3特性包括顯微鏡檢查、pH值、蒸發速率和流變學行為。通過體外滲透性（IVPT）比較了凝膠和乳膏中利多卡因和丙胺卡因的皮膚PK，設計試驗為重復研究（6個皮膚供體，每個供體6個樣品重復），使用熱分離的人體表皮和流通擴散系統。基于利多卡因和丙胺卡因的皮膚PK終點，評估仿制乳膏和Oraqix?凝膠與EMLA?乳膏的生物等效，采用參考標化平均生物等效性法（SABE）分析和90%置信區間（CI）評估。還在另一項體內研究中對6名健康受試者進行皮膚開放流微灌注（dOFM），比較了EMLA?和Oraqix?的皮膚生物利用度。IVPT和dOFM研究中所有產品的劑量均為10mg/cm2。
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  • 結果與討論
  • 質量檢測和Q3性質
  • 利多卡因/丙胺卡因乳膏參比制劑和仿制制劑Q3性質相似，但與Oraqix?凝膠不同：
  • ?利多卡因/丙胺卡因乳膏參比制劑、仿制制劑和Oraqix?凝膠的平均pH分別為9.10、8.90（即9.0±0.1）和7.65。
  • ?乳膏顯微鏡圖像顯示乳滴粒徑直徑為1-3μm，而Oraqix?凝膠是均勻無乳滴的體系。在低溫掃描電子顯微鏡（cryo-SEM）下，乳膏表現出與凝膠不同的微觀結構（圖2）。
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  • 性質測定
  • 1.使用IVPT進行體外皮膚PK研究
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  • 2.使用dOFM進行體內皮膚PK研究
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  • 結論
  • 結果證明了三種產品的Q3相似性（或差異性）與其相應的皮膚PK之間的相關性，包括體外（IVPT）和體內（dOFM）。參比制劑乳膏和仿制藥乳膏之間Q3特性相似性與兩種乳膏之間利多卡因和丙胺卡因的可比生物利用度（和生物等效性）相似性準確相關，并且可預測兩種乳膏之間的生物等效性。參比制劑乳膏和凝膠制劑之間Q3特性的差異與生物利用度的差異準確相關，并且可以預測。


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