• 該批準基于II期PHAROS試驗結果。該研究顯示，BRAFTOVI^® + MEKTOVI^®聯合療法對BRAF^V600E突變的晚期NSCLC患者具有顯著的臨床獲益：對于未接受過治療的患者，客觀緩解率（ORR）為75%，對于曾接受過治療的患者，ORR為46%^[1]-[3]。其安全性特征與已獲批的轉移性黑色素瘤適應癥的安全性一致^[1]。
• 此次批準參考了歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）于7月25日發布的肯定意見。

法國卡斯特爾2024年9月23日 /美通社/ -- 皮爾法伯2024年8月30日宣布，歐盟委員會（EC）已批準BRAFTOVI^® （恩考芬尼）與MEKTOVI^® （比美替尼）聯合用于治療攜帶BRAFV600E突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）成年患者。此次批準基于II期PHAROS試驗的結果，該試驗是一項全球性、開放標簽、多中心、非隨機試驗，旨在確定BRAFTOVI^® + MEKTOVI^®對未接受過治療和之前接受過治療的BRAFV600E 突變轉移NSCLC患者的療效和安全性。^[1]

皮爾法伯首席執行官Eric Ducournau表示："我們很高興能夠將BRAFTOVI^®（恩考芬尼）與MEKTOVI^®（比美替尼）聯合治療擴展到歐洲患有BRAF^V600E 突變的晚期NSCLC成年患者。目前BRAF^V600E 突變的NSCLC患者可選擇的靶向治療方法有限，因此此次批準是一個重要的里程碑，因為BRAFTOVI^® + MEKTOVI^®將為這些患者提供其他有效的靶向治療選擇。"

歐盟委員會基于歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）于7月25日發布的肯定意見做出該決定，并參考了II期PHAROS 試驗結果[ 1] -[ 3] 。在主要分析中（截止日期：2022年9月22日），試驗的主要終點【由獨立放射學審查（IRR）確定的客觀緩解率（ORR）】已達到要求。在未接受過治療的患者群體（59人）中，ORR為75%（95% CI：62，85），其中包括15%的完全緩解（CR）和59%的部分緩解（PR）[ 1] -[ 3] 。更新結果顯示，在額外10個月的隨訪后，64%的患者在至少12個月內維持了緩解，持續時間中位數（mDOR）為40個月（95% CI：23.1，無法估計[NE]）[ 2] ,[ 3] *。

對于曾接受過先前治療的患者（39人），IRR確定的ORR為46%（95% CI：30 63），包括10%的CR和36%的PR[ 1] 。更新結果顯示，在額外10個月的隨訪后，44%的患者在至少12個月內維持了緩解，mDOR為16.7個月（95% CI：7.4，NE）[ 2] ,[ 3] *。

在PHAROS試驗中觀察到最常見的治療相關不良反應（TRAE ≥20%）包括惡心（50%）、腹瀉（43%）、疲勞（32%）和嘔吐（29%）。有14%的患者出現治療相關的嚴重不良事件（AE），最常見的是結腸炎（3%）。報告的一例5級治療相關不良事件（TRAE）為顱內出血[ 1] 。

"歐洲委員會的批準凸顯了我們在肺癌等未滿足需求疾病領域不斷致力于帶來實質性變化的承諾"，皮爾法伯醫療、患者及消費者事務負責人Núria Perez-Cullell表示。"通過與輝瑞的長期合作伙伴關系，我們能夠利用自身的能力和經驗，為BRAF^V600E 突變的晚期NSCLC患者提供這一創新的聯合療法。我們將繼續致力于發揮臨床開發項目的全部潛力，以便繼續向歐洲患者提供前景廣闊的靶向腫瘤藥物。"

2023年10月12日，皮爾法伯合作伙伴輝瑞公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準BRAFTOVI® + MEKTOVI®用于治療經FDA批準檢測發現的BRAFV600E突變的轉移性非小細胞肺癌（mNSCLC）成年患者。[ 4]  BRAFTOVI® + MEKTOVI®目前在歐洲及其他國家已獲批準用于治療攜帶BRAFV600 突變的不可切除或轉移性黑色素瘤成年患者。[ 5] ,[ 6]  此外，BRAFTOVI®與西妥昔單抗（cetuximab）聯合在歐洲及其他國家也獲批準用于治療先前接受過系統治療的帶有BRAFV600E突變的轉移性結直腸癌（mCRC）成年患者[ 5] 。

*在將新抗癌治療視為事件（與疾病進展和死亡一起）進行敏感性分析后，治療前未接受過治療的患者中，mDOR為23.1個月（14.8，NE），而先前接受過治療的患者中為12.0個月（6.3，NE）[ 2] 。

關于PHAROS

PHAROS（NCT03915951）是一項正在進行的開放標簽、單臂、多中心、非隨機的II期臨床試驗，旨在確定BRAFTOVI®（恩考芬尼450mg QD）聯合MEKTOVI®（比美替尼45mg BID）在98名攜帶BRAFV600E突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的療效和安全性。這些患者包括從未接受過治療和接受過鉑類化療和/或抗PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者。突變通過患者當地實驗室進行下一代測序或聚合酶鏈反應檢測來確定。主要終點為根據RECIST v1.1通過獨立放射學審查（IRR）確認的ORR；次要目標包括緩解持續時間（DoR）、PFS和OS等其他療效終點以及安全性。該試驗在意大利、荷蘭、韓國、西班牙和美國的56個研究機構進行。

PHAROS試驗由輝瑞公司贊助，并在皮爾法伯的支持下進行。

關于BRAF^V600E突變的晚期非小細胞肺癌 (NSCLC)

肺癌是癌癥相關死亡的主要原因，全球每年有超180萬人死于肺癌[ 7] 。在全球范圍內，肺癌占所有癌癥的12.4%，每年新發病例超過240萬。非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的80%[ 8] ,[ 9] 。

目前，估計多達69%的晚期NSCLC患者在多個基因中存在可靶向治療的突變[ 10] 。

大約1-2%的NSCLC病例存在BRAFV600E突變。[ 11] 它們通過改變MAP激酶（MAPK）信號通路，刺激腫瘤細胞生長和增殖。研究表明，與僅抑制BRAF相比，同時抑制BRAF和下游的絲裂原活化蛋白激酶（MEK）通路可以提高患者的緩解率。[ 1] ,[ 12]

精準醫學在攜帶基因變異的NSCLC患者的治療方面取得了巨大進展，例如通過生物標志物檢測可發現的BRAFV600E 突變。[ 13] ,[ 14]  近年來，隨著靶向治療的進步和生物標志物檢測的廣泛使用，NSCLC的死亡率已顯著降低。[ 15]

關于BRAFTOVI^®+MEKTOVI^®

BRAFTOVI®（恩考芬尼）是一種強效且具有高度選擇性的BRAF抑制劑，其藥理特征與其他BRAF抑制劑不同；MEKTOVI®（比美替尼）是一種強效且具有選擇性的MEK抑制劑。這兩種藥物通過抑制MAPK通路中的激酶來發揮作用，從而產生具有臨床相關性的抗腫瘤活性。MAPK通路在BRAFV600E突變的非小細胞肺癌（NSCLC）中會被持續性地激活。已有研究證明，許多癌癥都出現了該通路激活不受控制的現象，包括黑色素瘤、結直腸癌（CRC）和NSCLC[ 1] ,[ 16] 。

2018年，歐盟委員會批準BRAFTOVI®+MEKTOVI®用于治療具有BRAFV600突變的不可切除或轉移性黑色素瘤成年患者。該批準是基于隨機、主動對照、開放標簽、多中心III期COLUMBUS試驗的結果。

2020年，BRAFTOVI®獲得歐盟批準，與西妥昔單抗聯合用于接受過系統治療、攜帶BRAFV600E突變的轉移性結直腸癌成年患者。該批準是基于隨機、主動對照、開放標簽、多中心III期BEACON CRC試驗的結果。

輝瑞擁有BRAFTOVI®和MEKTOVI®在美國、加拿大以及拉丁美洲、非洲和中東地區所有國家的獨家商業權利。小野制藥有限公司擁有這兩種產品在日本和韓國的獨家商業權，Medison擁有以色列的獨家商業權，皮爾法伯擁有這兩種產品在所有其他國家（包括歐洲和亞太地區）的獨家商業權。

與BRAFTOVI®和MEKTOVI®使用有關的完整產品信息和安全信息均載于《產品特性摘要（SmPC）》中。該概要已在歐洲公共評估報告（EPAR）中發布，并有所有歐盟官方語言的版本可供閱覽。f

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