ADC熱潮之后，很多制藥巨頭在布局前沿技術賽道時瞄準了一個共同的方向——雙抗。

根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，2024年前9個月，全球藥企圍繞雙抗藥物達成了31筆交易，數(shù)量上比之前三年的每一年都要多。

這其中也不乏制藥巨頭的重量級押注。8月，默沙東以7億美元的首付款將同潤生物一款處于I期階段的CD3/CD19雙抗CN201收入囊中。7月，諾華與Dren Bio就髓系細胞募集雙抗的開發(fā)達成合作，交易總額達30億美元。

與此同時，一些藥企也在加快雙抗藥物的臨床開發(fā)布局。比如阿斯利康在今年接連啟動了TIGIT/PD-1雙抗rilvegostomig的4項注冊性臨床試驗，包括聯(lián)合化療對比K藥的III期頭對頭研究。

更早下注的玩家已經步入收獲。比如，羅氏的眼科雙抗法瑞西單抗已成為其業(yè)績增長的核心驅動，上市第2年的銷售額便輕松突破25億美元。強生的埃萬妥單抗則在研發(fā)端實現(xiàn)了重要突破，聯(lián)合蘭澤替尼頭對頭擊敗奧希替尼，并借此拓展了新適應癥。

本文對制藥巨頭的雙抗產品管線進行梳理，并對管線較豐富的幾家企業(yè)進行分析，揭示它們不同的布局重點與擴張策略。

在雙抗賽道，羅氏已展現(xiàn)王者風采，強大的已上市產品陣容就是其實力的最好印照。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，全球共有15款雙抗獲批上市，羅氏獨占4款，與Genmab并列為全球擁有最多上市雙抗產品的藥企。不僅僅是數(shù)量上的領先，這些產品的商業(yè)化成績亦斐然。立足于已有產品，羅氏徐徐鋪開布局版圖。

艾美賽珠單抗是首個非凝血因子類血友病藥物，可每4周皮下給藥一次。它巧妙地利用雙抗的作用模式，同時結合凝血因子IXa（FIXa）和FX來模擬FVIII的凝血功能。憑借創(chuàng)新性與變革性治療價值，艾美賽珠單抗逐步“征服”廣大患者，銷售額一路攀升，2024上半年創(chuàng)收21.43億瑞士法郎（約合24.21億美元），是全球銷售額最高的雙抗藥物。

新一代FX/FIXa雙抗RG6512也已推進至I/II期臨床階段，其與FIX和FX形成三元復合物的能力顯著優(yōu)于艾美賽珠單抗，有望以更低的劑量和更長的給藥間隔實現(xiàn)突破。繼羅氏之后，諾和諾德也看好血友病雙抗的開發(fā)前景。Mim8的III期研究已傳來捷報，預計年內申報上市。

在血液疾病領域，羅氏還先后推出了兩款CD3/CD20雙抗莫妥珠單抗和格菲妥單抗，形成差異化布局。莫妥珠單抗被設計成典型的1:1結構，療效相對溫和，更適用于惰性淋巴瘤，而格菲妥單抗具有2:1比例的CD20與CD3結合位點，對表達CD20的惡性B細胞產生更強的靶向作用，可以攻克侵襲性和難治淋巴瘤。

除淋巴瘤外，羅氏還希望借力雙抗打破多發(fā)性骨髓瘤（MM）的現(xiàn)有格局。針對發(fā)病率第二高的血液腫瘤，與多數(shù)企業(yè)押注CD3/BCMA雙抗不同，羅氏主要將希望寄托于FCRH5/CD3雙抗cevostamab和GPRC5D/CD3雙抗forimtamig。I/II期CAMMA 2研究顯示，cevostamab針對三重難治性MM患者的總緩解率（ORR）為67%。

法瑞西單抗是當下羅氏增長勢頭最強勁的雙抗產品。今年上半年，法瑞西單抗銷售收入幾近翻倍，達17.94億瑞士法郎（+93%，約20.27億美元），未來銷售峰值或將超越巔峰時期的阿柏西普。

法瑞西單抗的成功不是偶然，這依賴于羅氏在眼科賽道的深厚底蘊，此前羅氏已打造出全球首個應用于眼科的抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物雷珠單抗。法瑞西單抗同時靶向VEGF-A和血管生成素2（Ang-2）兩條不同的信號通路，獲批了濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）和視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）繼發(fā)黃斑水腫三大適應癥。與單純抗VEGF療法相比，法瑞西單抗顯著減少了眼部注射給藥頻率，只需每4個月給藥1次。

眼科賽道，羅氏繼續(xù)向著“進一步提高護理標準”的戰(zhàn)略目標前進。兩款靶向VEGF的雙抗應運而生。下一代Ang2/VEGF-A雙抗zifibancimig采用港式給藥系統(tǒng)（PDS）嘗試進一步延長nAMD治療間隔；VEGF/IL-1β雙抗經玻璃體內給藥，用于治療RVO繼發(fā)黃斑水腫。

羅氏在實體瘤領域推進最快的雙抗是靶向PD-1/LAG-3的tobemstomig，處于II期臨床階段。PD-1與LAG-3的協(xié)同作用已經得到充分驗證，BMS的雙免療法Opdualag于2022年3月獲批上市。圍繞tobemstomig，羅氏重點開啟了一項單藥或聯(lián)合TIGIT單抗tiragolumab一線治療尿路上皮癌的注冊性臨床（NCT05645692）。

另有三款CD3雙抗夯實羅氏在實體瘤領域的布局。CD3/HER2靶向的runimotamab主攻乳腺癌和胃癌；CD3/GPC3靶向的ERY974在探索治療肝細胞癌的可行性；CD3/CLDN6靶向的SAIL66具備FIC潛質，CLDN6靶點尚未成藥，其開發(fā)過程必定充滿挑戰(zhàn)，今年7月安進已終止開發(fā)同靶點雙抗AMG 794。

雙抗的身影也出現(xiàn)在羅氏的神經科學布局中。Aβ/TfR靶向的trontinemab是羅氏在阿爾茨海默病領域的一次大膽創(chuàng)新。

從作用機制上，trontinemab就體現(xiàn)出了與眾不同之處，它運用羅氏大腦穿梭技術（brainshuttle），將靶向Aβ的單抗（gantenerumab）與可以和轉鐵蛋白受體1（TfR1）相結合的蛋白域融合，通過TfR1介導的胞吞轉運有效協(xié)助抗體穿越血腦屏障。早期臨床數(shù)據(jù)顯示，與標準Aβ單抗相比，trontinemab能以相對較低的劑量（1.8和3.6mg/kg）快速且穩(wěn)健地減少淀粉樣蛋白斑塊。

手握如此豐富的產品管線，羅氏已率先占據(jù)雙抗賽道的競爭高地。在不斷地開疆拓土中，羅氏還將繼續(xù)擴大優(yōu)勢。

近幾年，強生以每年推出1款產品的速度在雙抗賽道強勢崛起。2021年5月，全球首款c-Met/EGFR雙抗埃萬妥單抗在美獲批EGFR外顯子20插入突變非小細胞肺癌（NSCLC）適應癥，其只需5分鐘給藥的皮下劑型也已申報上市。

埃萬妥單抗正在搶占奧希替尼的市場份額，后者2024上半年銷售額達32億美元。MARIPOSA研究中，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼頭對頭擊敗奧希替尼，顯示出一線治療EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變NSCLC的PFS獲益。MARIPOSA-2研究則聚焦奧希替尼耐藥后的未滿足需求。憑借這兩項研究，埃萬妥單抗接連拓展了2項新適應癥。

2022年8月，全球首款CD3/BCMA雙抗特立妥單抗首次在歐盟獲批上市；一年后，全球首款CD3/GPRC5D雙抗塔奎妥單抗也問世了。這兩款雙抗是強生統(tǒng)治MM業(yè)務的重要接力產品。

在MM領域，強生早已建立了霸主地位，從FIC蛋白酶體抑制劑硼替佐米到全球首款CD38單抗達雷妥尤單抗，再到BCMA CAR-T西達基奧侖賽和雙抗，產品護城河深厚，持續(xù)引領著MM治療手段的演變。MM這塊大蛋糕也有很多玩家競爭，僅雙抗這一類型藥物的相關管線就達到65項，輝瑞的CD3/BCMA雙抗elranatamab已經獲批上市。

對于后續(xù)的雙抗藥物儲備，強生著重開辟實體瘤，前列腺癌是強生下一個進攻方向。靶向CD3/PSMA的JNJ-8114、靶向CD3/KLK2的JNJ-8343、靶向PSMA/CD28的JNJ-9401都已進入臨床階段。

不過JNJ-8114的一項I期研究（NCT05441501）在今年3月剛剛完成，但卻已消失在強生2024Q1的管線圖中。此前，強生還放棄了另一款治療前列腺癌的CD3/TMEFF2雙抗管線JNJ-8902。

JNJ-8343建立在強生和Zymeworks 2017年的合作基礎上。交易背后，強生看中了Zymeworks的Azymetric和EFECT平臺，其中Azymetric平臺通過對IgG樣抗體的重鏈和輕鏈進行專有的氨基酸修飾，從而實現(xiàn)單抗到多抗的轉換。

JNJ-9401同樣誕生于合作模式。2021年10月，強生與Xencor就CD3/CD20雙抗plamotamab和CD28雙抗達成一筆超13億美元的交易。不過并不是所有交易都能走到最后。今年6月，強生已經退回了plamotamab的全球權益。至于CD28雙抗的開發(fā)，除JNJ-9401外，還延伸出了CD28/CD20雙抗JNJ-1493這一產品，劍指非霍奇金淋巴瘤（NHL）領域。

靶向CD3/CD22的JNJ-8780也主要用于NHL，強生于2020年9月啟動了該藥物的首次臨床試驗（NCT04540796）。2022年9月，JNJ-8780的臨床足跡擴張至中國，然而在2023年10月強生主動終止了這一研究（CTR20222211）。

事實上，之后強生仍開展了有關JNJ-8780的臨床試驗，不過主要作為聯(lián)合的選項出現(xiàn)。2023年11月，強生啟動了JNJ-1493聯(lián)合JNJ-8780或CD3/CD20/CD79b三抗JNJ-8543的試驗（NCT06139406）。雙抗+雙抗甚至三抗的組合，還是一個待驗證的新方向，也期待強生的突破。

血液疾病領域，強生還布局了一款潛在FIC雙抗JNJ-9968，用于治療骨髓纖維化。該藥物靶向CD3/CALR，而CALR（鈣網(wǎng)蛋白）是一個極其新穎的未成藥靶標，全球在研藥物也僅有4款。有研究^[1]證實，暴露在表面的CALR可以作為NK細胞的內源性激活劑，向骨髓細胞傳遞強大的促吞噬信號，協(xié)調先天免疫監(jiān)視的各個方面。

在自免領域，強生也扎下了較深的根基，烏司奴單抗、英夫利昔單抗、古賽奇尤單抗、戈利木單抗等生物制劑每年為其帶來了可觀的業(yè)績增量。從藥物類型來看，這些產品都屬于單抗，自免領域雙抗藥物的迭代也在推進中。

靶向IL-4Rα/IL-31的NM26治療特應性皮炎（AD）的I期研究于2023年5月啟動。一年后，強生又以8.5億美元現(xiàn)金收購了聚焦于免疫學的Proteologix，目的就是豐富自免雙抗管線。收購而來的IL-13/TSLP雙抗PX128和IL-13/IL-22雙抗PX130均處于臨床前階段，兩者主要適應癥都覆蓋了AD。

針對AD，強生全球免疫療法負責人David Lee認為雙抗有“實現(xiàn)最佳疾病療效的機會”^[2]。AD是一種異質性疾病，不同的患者亞群有不同的致病通路，“目前的AD療法要么僅能抑制單一致病通路且療效有限，要么具有廣泛的免疫抑制作用，但又會導致嚴重的安全性問題”，而雙抗可以同時針對兩種不同的致病通路，可能提供高標準療效和緩解。

強生在雙抗賽道的布局，策略性覆蓋了實體瘤、血液學和自免領域這幾個優(yōu)勢業(yè)務板塊。目標明確，火力集中，如此步步為營之下，強生的收獲是必然的。

阿斯利康在雙抗賽道上的布局漸近收獲期。靶向PD-1/CTLA-4的volrustomig和靶向TIGIT/PD-1的rilvegostomig這兩款腫瘤免疫（IO）雙抗均已進入III期臨床階段，共同瞄準NSCLC大適應癥，也是阿斯利康著重打造的“雙子星”。

在肺癌領域，阿斯利康憑借一個個重磅產品持續(xù)引領著臨床治療變革，從一代EGFR-TKI吉非替尼到三代的奧希替尼，PD-L1單抗度伐利尤單抗和HER2 ADC德曲妥珠單抗肺癌適應癥的快速拓展，又不斷穩(wěn)固阿斯利康肺癌領導者的地位。阿斯利康與第一三共合力打造的TROP2 ADC藥物Dato-DXd也已申報上市，嘗試覆蓋非鱗狀NSCLC人群。

有了小分子、單抗、ADC不同類型的產品之后，阿斯利康并沒有停止對新技術的追逐，而且它希望立足現(xiàn)有產品基礎打出一套更強的組合拳。雙抗就是阿斯利康實現(xiàn)上述目標的重要資產。

透視現(xiàn)有的臨床布局，可以發(fā)現(xiàn)阿斯利康為IO雙抗開辟的版圖主要圍繞聯(lián)合治療展開。一方面是IO雙抗與化療的聯(lián)合，可能實現(xiàn)比PD-1單抗更強的療效。2023年10月，阿斯利康啟動了volrustomig聯(lián)合化療一線治療PD-L1表達＜50%的NSCLC的III期研究（NCT05984277），頭對頭K藥。今年10月，阿斯利康又登記了rilvegostomig聯(lián)合化療一線治療PD-L1陽性的非鱗狀NSCLC的III期頭對頭研究（NCT06627647），同樣對標K藥。

在挑戰(zhàn)K藥的道路上，已經有先行者取得勝利。在一線治療PD-L1陽性NSCLC的III期HARMONi-2研究中，康方生物的PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗相較于K藥實現(xiàn)了更顯著的PFS獲益。

另一方面，阿斯利康傾力挖掘更具競爭力的“IO+ADC”組合。比如，rilvegostomig與Dato-DXd的聯(lián)用。圍繞該組合，阿斯利康已先后啟動TROPION-Lung10和TROPION-Lung12兩項III期研究，分別針對一線治療PD-L1高表達的非鱗狀NSCLC和輔助治療IB-IIIB期NSCLC場景。

此外，靶向PD-1/TIM-3的sabestomig和靶向EGFR/c-Met的FPI-2053也可能有治療NSCLC的潛力。Sabestomig已讀出單藥二線治療IIIB-IV期NSCLC的I/IIa期研究數(shù)據(jù)（NCT04931654），19例患者中有2例實現(xiàn)未確認的部分緩解（PR）。

值得一提的是，上述雙抗不僅在阿斯利康的肺癌布局中扮演重要角色，也是其進擊消化道腫瘤領域的潛在利器。II期GEMINI-Gastric研究顯示，接受rilvegostomig聯(lián)合化療治療的40例HER2陰性胃或胃食管交界腺癌患者的確認ORR為52.5%。

靶向CD3/CLDN18.2的AZD5863（HBM7022）主攻胃癌、食管癌和胰腺癌等，由阿斯利康于2022年4月從和鉑醫(yī)藥引進來的，交易時其還處于臨床前開發(fā)階段。“通過臨床前資料，我們發(fā)現(xiàn)HBM7022在包括胃癌和胰腺癌在內的實體瘤中表現(xiàn)出強大的潛在功效。”阿斯利康腫瘤研發(fā)負責人Susan Galbraith當時表示。敢于在早期就出手押注，也充分說明阿斯利康對于這款中國創(chuàng)新資產的看好。

在實體瘤領域之外，阿斯利康也有兩款雙抗已推進至III期臨床階段，即gefurulimab和AZD0486。開發(fā)gefurulimab的主要目的是為涉及末端補體途徑激活的慢性疾病患者提供皮下治療選擇。這是一種迷你雙抗（25kD），由一個N端白蛋白結合型VHH和一個C端C5結合型VHH通過柔性linker連接而成。如此設計的巧妙之處在于，較小的分子量可以帶來更好的滲透性，與白蛋白的結合能夠延長其半衰期。

CD3/CD19靶向的AZD0486由阿斯利康以超12億美元收購TeneoTwo獲得。通過單藥或聯(lián)合BTK抑制劑、CD20靶向療法治療，AZD0486有望解鎖濾泡性淋巴瘤（FL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）等血液腫瘤適應癥。今年8月，阿斯利康已經啟動AZD0486聯(lián)合CD20單抗利妥昔單抗一線治療FL的III期試驗（NCT06549595），計劃招募1005例患者。

隨著4款不同作用機制的雙抗管線相繼進入III期臨床階段，阿斯利康已經成為雙抗賽道上實力不容小覷的明星玩家。結合聯(lián)合治療的策略打法，這些雙抗可能將與更多已上市產品形成緊密捆綁的關系，為未來的市場競爭做好鋪墊。

參考資料：

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