2021年2月3日，信達(dá)生物制藥和禮來制藥共同宣布，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)雙方共同開發(fā)的創(chuàng)新PD-1抑制劑達(dá)伯舒?（信迪利單抗注射液），聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。本次適應(yīng)證的獲批是基于一項Ⅲ期臨床試驗（ORIENT-11），在2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上，中山大學(xué)腫瘤防治中心楊云鵬教授口頭報告了ORIENT-11的生物標(biāo)志物分析結(jié)果。【腫瘤資訊】近期特別采訪了楊云鵬教授，暢談信迪利單抗新適應(yīng)證獲批的意義，介紹生物標(biāo)志物探索成果。

楊云鵬教授，中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科副主任醫(yī)師。現(xiàn)任廣東省抗癌協(xié)會化療委員會青委會主任委員廣東省抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療委員會青年委員會委員廣東省胸部疾病學(xué)會委員參與 Ⅰ~Ⅲ期抗腫瘤藥物臨床研究二十余項。對臨床研究的程序、原則、組織和實施有豐富的實際操作經(jīng)驗。近三年以第一作者（含共同第一）發(fā)表SCI論文15篇，其中在The Lancet（IF 44.00）、Journal of the National Cancer Institute（IF 11.37）上各發(fā)表論文1篇，主持國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目1項。編寫腫瘤專業(yè)的專著 3 本。

ORIENT-11受到業(yè)內(nèi)同行廣泛關(guān)注和認(rèn)可的兩大原因

楊云鵬教授：信迪利單抗非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療適應(yīng)證的獲批是基于ORIENT-11研究的結(jié)果。在2020年8月份舉行的世界肺癌大會主席論壇上，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授口頭報告的研究的結(jié)果，研究全文在線發(fā)表于《胸部腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Thoracic Oncology, JTO)，受到業(yè)內(nèi)同行的關(guān)注和認(rèn)可。據(jù)我所知，在國內(nèi)肺癌領(lǐng)域，ORIENT-11研究還是第一個有如此高待遇的研究。這背后的原因可能基于以下兩點：

其一，免疫治療，尤其是免疫聯(lián)合化療改寫了驅(qū)動基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療模式，但是在ORIENT-11研究全文發(fā)表之前，其實上缺乏免疫聯(lián)合化療在亞裔晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌人群中的數(shù)據(jù)。以KEYNOTE-189研究為例，研究中只納入不足3%的亞裔患者，因此尚不足以回答免疫聯(lián)合化療在亞裔非鱗非小細(xì)胞肺癌人群中的療效和安全性如何的問題。而ORIENT-11研究納入的全部是中國患者，研究結(jié)果證實，免疫聯(lián)合化療在亞裔晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療中是有效和安全的，提供了非常好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

其二，研究的結(jié)果也充分證明，國產(chǎn)原研藥物也能夠達(dá)到國際同類藥物的水平，與之相媲美。ORIENT-11研究和KEYNOTE-189研究在設(shè)計上相似，均采用了隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的設(shè)計，具有最高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。從療效層面，信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌具有非常好的療效，相比安慰劑聯(lián)合化療，顯著延長了近4個月的PFS，降低52%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險（中位PFS：8.9 vs 5.0個月，HR=0.48，P＜0.0001），亞組分析的結(jié)果顯示，不論患者PD-L1表達(dá)水平如何均能取得很好的PFS獲益。這與KEYNOTE-189研究的數(shù)據(jù)是非常相似的。同時在安全性方面，信迪利單抗聯(lián)合化療也并沒有明顯增加不良事件的發(fā)生率，與國際同類產(chǎn)品的毒性譜一致，無獨特的不良事件發(fā)生。充分肯定了民族藥企的研發(fā)能力，能夠為中國患者帶來非常好的高端生物藥。

信迪利單抗聯(lián)合化療為晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者帶來更好的治療選擇

楊云鵬教授：信迪利單抗作為信達(dá)生物和禮來公司在中國共同合作研發(fā)的具有國際品質(zhì)的PD-1抑制劑，也是國內(nèi)首個進(jìn)入國家醫(yī)保藥品目錄的PD-1抑制劑，降低了國內(nèi)患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的門檻。信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)證的獲批，將為此部分患者增添了非常好的治療選擇，未來在臨床實踐中將有更多患者從該治療方案中獲益，甚至實現(xiàn)長期生存。

MHC-Ⅱ表達(dá)水平與信迪利單抗聯(lián)合化療的療效具有顯著相關(guān)性

楊云鵬教授：在臨床實踐中，免疫聯(lián)合化療是驅(qū)動基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線治療最為常用的治療模式，但是免疫聯(lián)合化療缺乏非常好的療效預(yù)測生物標(biāo)志物。免疫治療傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物，例如PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷（TMB），其實并非完美的生物標(biāo)志物，從多項大型Ⅲ期臨床研究的數(shù)據(jù)來看，即便患者PD-L1表達(dá)陰性，相比單純化療，免疫聯(lián)合化療也能夠帶來無進(jìn)展生存期（PFS），甚至是總生存期（OS）的延長。TMB同樣如此，TMB低的人群接受免疫聯(lián)合化療的療效仍然優(yōu)于單純化療。因此需要更進(jìn)一步地去探索真正從免疫聯(lián)合化療模式中獲益的人群和相關(guān)的生物標(biāo)志物。

通過觀察腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）比例，目前可以分為”熱”腫瘤、”冷”腫瘤，以及中間狀態(tài)這三類人群。在ORIENT-11研究中，我們將患者基線的腫瘤組織進(jìn)行RNA測序，通過觀察TIL的比例，將患者分成了上述三類。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者為”熱”腫瘤或中間狀態(tài)時，接受信迪利單抗聯(lián)合化療能夠獲得顯著的PFS獲益，但如果是”冷”腫瘤，免疫聯(lián)合化療則未能帶來PFS獲益。這其實是非常好的補充，甚至能夠達(dá)到更好替代的作用。對于”冷”腫瘤患者，免疫聯(lián)合化療并不是優(yōu)選，需要考慮其他治療策略，同時免疫聯(lián)合化療似乎也沒辦法將”冷”腫瘤變成”熱”腫瘤。

要區(qū)分患者是”冷”腫瘤還是”熱”腫瘤，就必須進(jìn)行RNA測序，但RNA測序費時費力，進(jìn)行分析也比較難，因此我們便思考能否找到更為簡單的指標(biāo)來替代RNA測序。我們的思路是去觀察”熱”腫瘤、”冷”腫瘤、中間狀態(tài)人群之間的差異是存在于哪條通路。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，三類人群在MHC-Ⅱ型抗原呈遞通路是存在差異的，信迪利單抗聯(lián)合化療能夠為MHC-Ⅱ高表達(dá)人群帶來PFS的獲益，而MHC-Ⅱ低表達(dá)人群并不獲益。在此基礎(chǔ)上，我們將MHC-Ⅱ和PD-L1進(jìn)行了相當(dāng)于聯(lián)合的生物標(biāo)志物分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果PD-L1低表達(dá)，但是MHC-Ⅱ為高表達(dá)，患者還是可以從免疫聯(lián)合化療中獲益，但如果患者PD-L1和MHC-Ⅱ均為低表達(dá)，則不能從免疫聯(lián)合化療中獲益。上述發(fā)現(xiàn)其實說明未來可以考慮將MHC-Ⅱ作為補充的生物標(biāo)志物，與PD-L1表達(dá)進(jìn)行聯(lián)用，便可以很精準(zhǔn)地將那些不能從免疫聯(lián)合化療模式中獲益的患者篩選出來，并且給予其他聯(lián)合治療策略進(jìn)行治療。

信迪利單抗晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療適應(yīng)證獲批寄語

楊云鵬教授：“禮創(chuàng)肺凡，達(dá)有可為”，祝賀達(dá)伯舒?晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療適應(yīng)證獲批。

后記：“PD-1信迪利單抗（舒心可依）·腫瘤免疫治療患者救助項目”讓免疫治療門檻大幅降低