2021年3月27日，百時美施貴寶（BMS）與藍鳥生物（bluebird bio，Inc）共同宣布美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準其靶向BCMA的CAR-T細胞療法IdecabtageneVicleucel (ide-cel，bb2121；商品名：Abecma）上市，用于4線治療后（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑以及抗體類藥物治療）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成年患者。

值得一提的是，這是全球首款靶向BCMA的CAR-T細胞療法。是CAR-T細胞治療的一個里程碑突破，標志著BCMA CAR-T的商業(yè)化賽道已經(jīng)正式開啟。此前，該療法已獲得FDA授予的突破性療法資格，并獲得歐洲藥品管理局的PRIME認定。

和之前批準的4款CAR-T細胞療法不同，此次獲批的Abecma選擇的靶點是BCMA——前4款CAR-T療法瞄準的靶點都是CD19。那么什么是BCMA？這款以BCMA為靶點的CAR-T細胞療法到底效果如何呢？

B細胞成熟抗原（BCMA），也稱為TNFRSF17或CD269，是腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族的一員。BCMA主要在成熟B淋巴細胞和漿細胞中表達，在其它的正常人體細胞中基本檢測不到。它與配體B細胞活化因子（BAFF）和誘導(dǎo)增殖的配體（APRIL）結(jié)合后，可激活NF-κB和JNK兩個信號通路，是維持骨髓瘤細胞生存、分化和成熟的必需生存信號。

與其他如PD-1/PD-L1、PCSK9等熱門靶點相比，BCMA靶向在研療法由于僅關(guān)注多發(fā)性骨髓瘤（MM）一種疾病而令人印象深刻。這也是BCMA最大的特點之一，在所有MM細胞中表達，是治療MM理想的抗原靶點。

此次批準是基于關(guān)鍵性2期臨床試驗KarMMa的數(shù)據(jù)，該試驗對127例復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者進行了治療，這些患者至少接受了三種前期療法，包括免疫調(diào)節(jié)劑，蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體。可評估療效的人群由100例接受Abecma治療的患者組成。在這些患者中，有88％接受過四種或更多前期療法，85％的患者對三種療法產(chǎn)生耐藥性。

在接受治療后可評估療效的100名患者中，總體的緩解率（ORR）達到了72%，有28%的患者完全緩解，治療后起效的中位時間是30天，中位持續(xù)緩解時間可以長達11個月（95％ CI：10.3–11.4）——而完全緩解的患者，持續(xù)緩解的時間超過了1年。在28位獲得完全緩解的患者中，65％（95％ CI：42％-81％）的患者緩解持續(xù)至少12個月。

安全性方面，Abecma的整體安全性良好。對于CAR-T細胞療法常見的2種副作用——細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性，CRS的3級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為9%，神經(jīng)毒性的3級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為4%。并且，由于醫(yī)療經(jīng)驗的進步，包括CRS和神經(jīng)毒性發(fā)生前可以做到早期發(fā)現(xiàn)和緩解，因此安全性還是很高的。

其他靶向BCMA的CAR-T細胞療法

葛蘭素史克（GSK）：Belantamabmafodotin

Belantamabmafodotin是GSK重點研發(fā)項目之一，曾獲FDA突破性療法認定。此前，該產(chǎn)品在一項名為DREAMM-2的關(guān)鍵性2期臨床試驗中獲得積極結(jié)果，并支持GSK于2019年底之前遞交該藥生物制品許可申請（BLA），F(xiàn)DA還在隨后授予其優(yōu)先審評資格。2020年5月在中國獲得臨床試驗?zāi)驹S可，適應(yīng)證為：聯(lián)合硼替佐米和地塞米松，用于治療至少接受過一種既往治療的多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

在中國，BCMA靶向療法在也受到許多生物醫(yī)藥公司和科研機構(gòu)的追捧，且大多聚焦于CAR-T療法。

南京傳奇：JNJ-4528

JNJ-4528是南京傳奇與楊森公司聯(lián)合開發(fā)的一款靶向BCMA的CAR-T療法，這是一種結(jié)構(gòu)性分化的CAR-T, 具有兩個靶向BCMA的單結(jié)構(gòu)域抗體。在中國，JNJ-4528已被NMPA納入突破性治療品種。在美國，F(xiàn)DA也已授予其突破性療法認定。2020年12月，楊森公司和傳奇生物宣布，已開始向美國FDA滾動提交該在研療法的生物制品許可申請（BLA），用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

馴鹿醫(yī)療/信達生物：CT103A

CT103A是馴鹿醫(yī)療和信達生物聯(lián)合開發(fā)的一款全人源BCMA嵌合抗原受體自體T細胞注射液。根據(jù)馴鹿醫(yī)療官網(wǎng)，對于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，高劑量BCMA靶向CAR-T細胞治療可能使其獲得更好的緩解，但不良事件更嚴重。此外，一旦病情再次惡化，CAR-T細胞的再回輸是無效的。CT103A的開發(fā)旨在解決這一難題。

2021年2月，該療法已被CDE納入突破性治療品種，針對復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。根據(jù)研究人員在第61屆美國血液學(xué)年會（ASH）上公布的數(shù)據(jù)：在可評估的17例患者中，客觀緩解率（ORR）達100%；此外，70.6%的患者達到了完全緩解，88.2%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）或更好的療效；即使在最低劑量組，CT103A仍保持100%的ORR。

科濟生物：CT053

CT053是由科濟生物自主研發(fā)的一款靶向BCMA的CAR-T細胞療法，已被CDE納入突破性治療品種，用于治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤。在第62屆ASH年會上，科濟生物展示了CT053的多項臨床研究數(shù)據(jù)。這些研究結(jié)果表明，CT053細胞在中國和北美復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者中有一致的良好耐受性，在經(jīng)過多線治療的患者觀察到顯著且持久的臨床療效，細胞在體內(nèi)擴增良好，且未檢測到抗藥抗體。目前，該產(chǎn)品在美國和加拿大的注冊臨床研究已啟動。

亙喜生物：GC012

GC012是亙喜生物開發(fā)的一款研究性CAR-T細胞療法，通過在同一個T細胞上表達雙抗體靶向BCMA和CD19抗原，治療BCMA陽性或/和CD19陽性的復(fù)發(fā)/難治MM患者。體內(nèi)和體外實驗結(jié)果均證明，其能有效清除MM腫瘤細胞。首次人體試驗表明其具有良好的安全性和響應(yīng)率。

西比曼生物：C-CAR008

C-CAR008是西比曼生物開發(fā)的靶向BCMA的CAR-T療法，將靶向BMCA的抗體片段與CD3ζ/4-1BB信號域融合，體外和體內(nèi)試驗中已經(jīng)證明它能夠有效清除BCMA陽性腫瘤細胞。研究顯示，在治療復(fù)發(fā)/難治性MM的1期劑量遞增試驗中，有5名療效可評估的患者在接受治療2周后癥狀就開始改善，在接受治療4周后，1名患者達到完全緩解，3名患者達到非常好的部分緩解。

值得一提的是，目前該領(lǐng)域還有許多未知有待解決。如包括BCMA靶向藥物在內(nèi)的靶向免疫療法，可能會受到抗原逃逸機制的影響。如何將各種靶向BCMA的藥物與其他不同作用機制的藥物聯(lián)合，以達到最佳效果等。但不可否認的是，靶向BCMA的CAR-T商業(yè)化賽道已正式開啟。如果說2017年是CAR-T細胞上市的“元年”，那么在2021年~2023年我們將有望迎來CAR-T細胞大爆發(fā)的時代，相信在未來的2~3年內(nèi)，我們將看到越來越多的CAR-T細胞療法獲批上市，幫助更多的患者對抗癌癥。

參考：

1. U.S. Food and Drug Administration Approves Bristol Myers Squibb’s and bluebird bio’s Abecma (idecabtagenevicleucel), the First Anti-BCMA CAR T Cell Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma.

2. Janssen Announces BCMA CAR-T Therapy JNJ-4528 Granted U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation for the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma.

3. clinicaltrial官網(wǎng).

4. 各公司官方公開資料.