抗生素耐藥性仍是目前最大的公共衛生挑戰之一。預計到2050年，對多種抗生素具有抗藥性的病原體日益流行，以及到達臨床階段的新抗菌藥物數量不斷減少，將導致每年1000萬人死于耐藥病原體。雖然醫生正在改變使用抗生素的方式以降低出現耐藥性的風險，但仍然需要新藥來對付難以治療的細菌。然而，尋找對抗耐藥病原菌的新療法一直是困難的。

紐約大學醫學院的科學家們正在探索不同的策略，他們發現了一種能夠保護細菌免受通常致死劑量抗生素攻擊的天然防御機制。通過篩選現有的藥物庫，科學家們確定了3種候選藥物，它們可以通過抑制一種名為胱硫醚γ-裂合酶（cystathionine gamma-lyase，CSE）的酶來有效地削弱細菌的防御系統。研究結果支持使用小分子增強劑加強細菌對抗生素敏感性的策略。相關成果于6月11日發表在Science上。

當接觸到抗生素時，一些細菌會進入休眠狀態，以在由硫化氫分子（H2S）產生介導的過程中生存。紐約大學的研究小組先前的研究表明，這種機制存在于多種細菌中，包括產生了許多多藥耐藥菌株的金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌。H2S的基因破壞可以使這些病原體對抗生素和宿主免疫反應變得敏感。

在這項研究中，科學家們首先使用了金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的突變來證明 CSE是產生H2S的重要來源。研究發現，僅抑制CSE就可以顯著減少H2S，并且足以使突變菌株對低劑量抗生素（包括慶大霉素和氨芐西林）敏感。

圖1 |細菌CSE 是金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌中H2S 的主要來源。Gm = 慶大霉素、Amp = 氨芐西林（來源：Science）

科學家們認為CSE可以作為設計成使細菌對抗生素敏感藥物的靶點。但現有的CSE抑制劑對細菌CSE的活性很低。因此，他們繼續尋找能更有效地阻斷細菌CSE的藥物。

在確定了一個可能的能被藥物結合而不產生毒副作用的細菌CSE位點后，研究小組篩選了大約320萬個小分子，最后選擇了3種最有希望的化合物，命名為NL1、NL2和NL3。

在實驗室培養皿中，這3種藥物對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌產生H2S都有很強的抑制作用，并提高了不同種類抗生素的療效。

細菌CSE抑制劑、人CSE抑制劑（PAG）和陰性對照（NL1F3）的化學結構。（來源：Science）

接著，科學家們在兩個感染小鼠模型中進一步測試了NL1。

在小鼠金黃色葡萄球菌敗血癥模型中，結合NL1和慶大霉素有助于50%的小鼠存活，而對照組90%的小鼠死亡。單獨進行NL1和慶大霉素給藥都不能增加存活率（下圖A）。在銅綠假單胞菌引起的小鼠肺部感染中，聯合治療顯著降低細菌負荷，而單獨NL1或抗生素治療沒有觀察到顯著的變化（下圖B）。

細菌CSE抑制與慶大霉素在小鼠感染模型中協同作用。（來源：Science）

進一步的分析表明，NL1能抑制細菌的耐受性，破壞生物膜的形成，并顯著減少持留菌（可停止繁殖并減少能量消耗以在抗生素治療下存活）的數量，達到與CSE基因失活所產生效果的相似水平。

CSE抑制破壞細菌生物膜的形成，并顯著減少持留菌。（來源：Science）

到目前為止，針對抗生素耐藥問題的研究大多集中在開發新型抗生素上。例如，賓夕法尼亞大學的科學家們修飾了來自一種黃蜂毒液的名為mastoparan-L的肽，它能殺死細菌而不會對人體造成傷害。

一個由洛杉磯加利福尼亞大學（UCLA）的科學家領導的小組最近從銅綠假單胞菌產生的殺死競爭細菌的蛋白質中獲得靈感，他們正基于這些稱為 R-type pyocins的蛋白質設計新的抗生素。

而領導這項研究的紐約大學科學家們認為，通過抑制CSE來抑制細菌H2S可能是增強現有抗生素效果的一種新方法。

注：原文有刪減

參考資料：

1# Making drug-resistant bacteria susceptible to antibiotics（來源：FIERCE Biotech）

2# Konstantin Shatalin et al. Inhibitors of bacterial H2S biogenesis targeting antibiotic resistance and tolerance. Science (2021)