導(dǎo)讀：大數(shù)據(jù)揭示抗癌藥研發(fā)熱點(diǎn)分布

一、癌癥的定義及治療

癌癥（cancer），一般泛指所有惡性腫瘤。腫瘤（tumour）是指機(jī)體在各種致瘤因子作用下，局部組織細(xì)胞增生所形成的贅生物（neoplasm），也稱新生物，一般分為良性腫瘤和惡性腫瘤。在醫(yī)學(xué)上，起源于上皮組織的惡性腫瘤一般統(tǒng)稱為癌（cancer/carcinoma），如肺癌（lung cancer）、肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma）、胃腺癌（gastric adenocarcinoma）等；起源于間葉組織的惡性腫瘤一般統(tǒng)稱為肉瘤（sarcoma），如骨肉瘤（osteosarcoma）等；其他惡性腫瘤類型還有：白血病（leukemia）、淋巴瘤（lymphoma）、骨髓瘤（myeloma）、膠質(zhì)瘤（glioma）等。

二、癌癥的分類（分型）

（一）癌癥分類1.0：按來源部位分型

1000多年前，出現(xiàn)了癌癥的概念。慢慢地，大家開始對癌癥按照發(fā)病部位，或者說癌癥的組織來源進(jìn)行分類。比如：肺癌、胃癌、直腸癌等，這樣的分類直觀、容易理解。這種按照部位的分類是癌癥分類的1.0版。雖然簡單，卻也是一次革命，因?yàn)檫@樣分類不僅讓互相的交流變得容易，而且有重要的臨床價(jià)值。

（二）癌癥分類2.0：按病理分型

隨著技術(shù)進(jìn)步，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)可以根據(jù)臨床特征，尤其是顯微鏡下癌細(xì)胞的特點(diǎn)，對癌癥再進(jìn)行細(xì)分。癌癥分類的2.0版是“部位+臨床病理”。病理科醫(yī)生的主要工作就是按照2.0版的標(biāo)準(zhǔn)，對患者進(jìn)行分類。比如肺癌，可以分為肺腺癌、肺鱗癌、肺大細(xì)胞癌和肺小細(xì)胞癌等。

（三）癌癥分類3.0：按基因突變分型

在3.0版系統(tǒng)下，基因檢測成了不可或缺的一環(huán)，因此有時(shí)候也叫做基因分型或者分子分型。比如：非小細(xì)胞肺腺癌在2.0版分類中是同樣的疾病，而在3.0版的分類中，則可以被進(jìn)一步細(xì)分成為“EGFR基因突變型”、或者“ALK基因融合型”、或者“KRAS基因突變型”等近十種不同的類型。之所以要這么分類，是因?yàn)榭茖W(xué)研究表明，不同基因突變的肺癌，對藥物尤其是新型靶向藥物的響應(yīng)，是非常不同的。正因?yàn)槿绱耍t(yī)生開始推薦患者進(jìn)行基因檢測，按照是否有EGFR、ALK或者KRAS突變來進(jìn)一步分類，從而決定患者是否適合使用相應(yīng)的靶向藥物。

（四）癌癥分類4.0：按免疫特性分型

近年來，癌癥分類3.0版似乎又不夠用了，因?yàn)樗鼰o法預(yù)測近些年很火的免疫療法效果，癌癥分類的4.0版應(yīng)運(yùn)而生。科學(xué)上發(fā)現(xiàn)，以下這些因素與藥物反應(yīng)密切相關(guān)：PD-1/PD-L1的表達(dá)、錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）和高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）、浸潤淋巴細(xì)胞TIL密度及部位、浸潤細(xì)胞的細(xì)胞組成、TIL激活狀態(tài)、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）/腫瘤新生抗原負(fù)荷（TNB）、免疫相關(guān)基因表達(dá)、腫瘤微環(huán)境抑制情況、腸道菌群多樣性及種類與豐度、HLA 多樣性及突變等。

（五）癌癥分類5.0：？？？

癌癥是高度復(fù)雜的疾病：高度的異質(zhì)性和高度的腫瘤微環(huán)境抑制。未來5-10年，腫瘤癌癥精準(zhǔn)診斷5.0會(huì)是一個(gè)什么方向呢？可能是一個(gè)多組學(xué)精準(zhǔn)的綜合診斷，整個(gè)癌癥診斷的技術(shù)迭代非常快，有可能 3-5 年內(nèi)就可以看到多組學(xué)全息腫瘤診斷的臨床普及和推廣，這個(gè)趨勢也是符合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展路徑的。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是要整合各種參數(shù)，使新疾病分類法植根在內(nèi)在的生物機(jī)制中，建立在信息共享系統(tǒng)上的疾病知識(shí)網(wǎng)絡(luò)及新分類方法，整合難以用傳統(tǒng)分子生物學(xué)術(shù)語描述的重要信息（如社會(huì)環(huán)境因素等）。是構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究的知識(shí)網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類方法，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)核心的部分。

圖1 “泛癌癥圖譜”分類樹

來源：Pan-Cancer Altas

起源于不同器官的癌癥實(shí)際上在分子層面可能具有諸多共性，而來自同一組織的癌癥卻可能有著截然不同的基因組圖譜。2018年4月5日，美國權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《細(xì)胞》刊登了該國“癌癥基因組圖譜研究（The Cancer Genome Atlas，TCGA）”項(xiàng)目的最新成果——“泛癌癥圖譜（Pan-Cancer Altas）”。該圖譜對33種癌癥、11286份腫瘤樣本進(jìn)行了分析，主要應(yīng)用染色體非整倍性、DNA甲基化水平的CpG超甲基化、mRNA轉(zhuǎn)錄水平、miRNA水平以及蛋白水平來對33種腫瘤進(jìn)行分子分類。

結(jié)果表明，無關(guān)乎每種腫瘤的解剖學(xué)位置，可根據(jù)細(xì)胞和遺傳組成將全部33類腫瘤亞型重新劃分為28種不同的分子亞型，或稱為“簇”（cluster），針對某一種分子亞型，其中竟能包括傳統(tǒng)解剖學(xué)意義上的25種癌癥。“泛癌癥”計(jì)劃迄今為止的成果就像一棵巨大的樹，主根代表著不同的腫瘤分類方法，而從主根上又可以分出許多不同的根系。這種組織結(jié)構(gòu)為“主題化類別”劃分提供了基礎(chǔ)，而非以往基于器官或組織類型的劃分。研究者估計(jì)，如果以分子特征作為基準(zhǔn)，那么至少會(huì)有1/10的癌癥患者需要重新分類并采用新的治療方案。此外，諸如“泛癌種全基因組研究項(xiàng)目（PCAWG）”和“加速腫瘤基因組臨床應(yīng)用研究（ARGO）”等基因領(lǐng)域的基礎(chǔ)性研究也將為癌癥分類提供更多的視角。

圖2 各種腫瘤類型，分子亞型以及組織器官的關(guān)系

來源：Pan-Cancer Altas

三、癌癥的發(fā)生情況

（一）總體發(fā)病率和患病率

根據(jù)美國華盛頓大學(xué)健康指標(biāo)與評(píng)估研究所（IHME）統(tǒng)計(jì)結(jié)果，2010～2019年，全球及中國癌癥發(fā)病率和患病率逐年上升，且中國增速（發(fā)病率年復(fù)合增長率為3.0%；患病率年復(fù)合增長率為3.9%）高于全球平均水平（發(fā)病率年復(fù)合增長率為1.5%；患病率年復(fù)合增長率為1.7%）。到2019年，中國癌癥新發(fā)病例400多萬例，累積患病近2000萬例，發(fā)病率和患病率均高于全球平均水平。各年詳細(xì)數(shù)據(jù)見下圖。

圖3  全球及中國所有癌癥發(fā)病率（例/十萬人）

圖4 全球及中國所有癌癥患病率（例/十萬人）

來源：IHME GBD

（二）從癌癥部位來看

根據(jù)世衛(wèi)組織（WHO）國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）2018年發(fā)布于《臨床腫瘤雜志》（CA）上的全球癌癥報(bào)告（GLOBOCAN）的統(tǒng)計(jì)結(jié)果：癌癥，已成為全球91個(gè)國家導(dǎo)致死亡的第1大或第2大原因；在另外22個(gè)國家中，癌癥的致死率排名第3或第4。

WHO統(tǒng)計(jì)的全球及中國各類癌癥發(fā)病占比如下圖所示，其中全球前三大癌癥為乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌，其發(fā)生率之和占所有癌癥的33.1%；中國前三大癌癥為肺癌、結(jié)直腸癌和胃癌，其發(fā)生率之和占所有癌癥的40.6%。

圖5 2020年全球各類癌癥發(fā)病占比

圖6 2020年中國各類癌癥發(fā)病占比

來源：Global Cancer Observatory

（三）從病理分型來看

原發(fā)性肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，從病理的角度大致可以分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌兩大類，其中非小細(xì)胞肺癌約占比80%-85%，小細(xì)胞肺癌約占比15%-20%。由于小細(xì)胞肺癌獨(dú)特的生物學(xué)行為，治療上除少數(shù)早期病例外，主要采用化療和放療結(jié)合的綜合治療方案，如果沒有特殊說明，肺癌指代非小細(xì)胞肺癌。根據(jù)2012-2014年間，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的6,058例被診斷為非小細(xì)胞肺癌的病例統(tǒng)計(jì)，非小細(xì)胞肺癌各個(gè)組織病理類型的占比如下。

圖7 中國非小細(xì)胞肺癌患者病理分型占比

來源：CNKI

（四）從基因突變分型來看

從肺癌基因突變譜（受種族和地區(qū)影響）來看，西方高加索人群和亞裔人群差異比較大。 西方人群KRAS基因是第一大突變基因，EGFR突變率在15%左右，亞裔人群EGFR突變率較高，在整體肺癌人群中約有25-30%，在腺癌中約有50%甚至更高，另外還有ALK/ROS1/KRAS/BRAF/MET/RET等。

圖8 中國非小細(xì)胞肺癌基因突變譜

來源：CNKI

2020年8月10日，巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)表在Nature Reviews Cancer上的研究結(jié)果提供了迄今為止最完整的癌癥驅(qū)動(dòng)基因匯編圖譜。研究人員對66種不同類型癌癥221個(gè)隊(duì)列共28 076個(gè)樣本的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，鑒定出了568個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因，并指出了它們的腫瘤發(fā)生機(jī)制。通過對568個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因的鑒定，研究人員發(fā)現(xiàn)它們中大多數(shù)是高度特異性的，其突變僅能引發(fā)少數(shù)幾種腫瘤。然而，也有不到2%（10個(gè)）的基因作用廣泛，它們可以導(dǎo)致20種以上不同類型的癌癥（下圖）。

圖9 各類癌癥驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)生率

來源：Nature Reviews Cancer

四、抗癌藥物上市及研發(fā)概況

（一）抗癌藥物上市情況

經(jīng)調(diào)研，截止目前，擁有WHO授權(quán)INN（國際藥品通用名）的抗癌藥約有260個(gè)（按INN統(tǒng)計(jì)）。通過查詢“藥智數(shù)據(jù)-全球藥品數(shù)據(jù)庫”可知，全球目前共有約400個(gè)抗癌藥（按活性成分統(tǒng)計(jì)，化藥和生物藥）上市。

圖10 中美上市抗癌藥及適應(yīng)癥分布（部分）

來源：藥智咨詢整理

全球范圍內(nèi)腫瘤創(chuàng)新療法的上市情況各不相同：2016-2020年中國批準(zhǔn)了37種新的抗癌藥物，高于2011-2015年的6種；2016-2020年，EU4 + UK和美國分別批準(zhǔn)了53種和62種腫瘤創(chuàng)新藥。

圖11 全球各時(shí)期抗癌新藥上市數(shù)量

來源：Global Oncology Trends

上市抗癌藥按ATC分類分為：烷基化劑、代謝拮抗藥、植物生物堿和其它天然藥物、細(xì)胞毒素類抗生素及其相關(guān)藥物、蛋白激酶抑制劑和其它抗腫瘤藥物；按其物質(zhì)分類和作用機(jī)制的不同有可分為系統(tǒng)化療藥、小分子靶向藥（主要為蛋白激酶抑制劑）和免疫治療用藥（主要為抗腫瘤單抗和細(xì)胞療法）三大類。目前上市產(chǎn)品中熱門的靶點(diǎn)及作用機(jī)制包括：PD-1/PD-L1、VEGF(R)、EGFR、ALK、HER2、BTK、CDK4/6、PARP、Bcr-Abl、KRAS、NTRK、CAR-T療法等。

（二）抗癌藥在研情況

根據(jù)艾昆緯發(fā)布的報(bào)告顯示：2020年，全球研發(fā)管線中的候選抗癌藥數(shù)量接近3500個(gè)，相比2015年增長了75%，這表明腫瘤領(lǐng)域未被滿足的臨床需求仍然較大。2020年啟動(dòng)的腫瘤相關(guān)臨床試驗(yàn)大約有1600個(gè)，創(chuàng)歷史新高。處于研發(fā)早期管線的藥物數(shù)量大約為1000種，相比2016年增長了43%，主要為包括基因編輯、CAR-T和RNA療法在內(nèi)的新一代生物療法。

其2019年發(fā)布的報(bào)告顯示：大約有450個(gè)癌癥免疫療法在不同階段的臨床研發(fā)階段，這些療法的作用機(jī)制達(dá)到60多種。抗PD-1/PD-L1，靶向B細(xì)胞CD19抗原和B細(xì)胞CD20抗原的療法占3期臨床在研療法的一半以上，占1期和2期臨床項(xiàng)目的27%。其它主要免疫調(diào)節(jié)機(jī)制包括CD3調(diào)節(jié)劑，LAG3拮抗劑，CTLA-4抑制劑，和吲哚胺2,3-雙加氧酶（INDO/IDO）抑制劑。

圖12 抗癌藥前期和后期研發(fā)管線

來源：Global Oncology Trends

圖13 癌癥免疫療法前期和后期研發(fā)管線

來源：Global Oncology Trends

腫瘤藥從I期臨床試驗(yàn)到監(jiān)管提交階段的綜合成功率，從2010年的低于10%提高到2020年的15.8%；罕見腫瘤藥的綜合成功率為32.9%，是常見腫瘤藥的5-6倍。

圖14 抗癌藥研發(fā)階段及其綜合成功率

來源：Global Oncology Trends

五、抗癌藥市場概況

盡管遠(yuǎn)程診療逐漸得到廣泛應(yīng)用，COVID-19對癌癥診療的影響仍然較大。在美國、日本和歐洲，上報(bào)的腫瘤病例數(shù)相比疫情前降低了26%-51%，很多腫瘤患者的手術(shù)、化療也因疫情而延期，這一影響將持續(xù)數(shù)年。截至2020年4月，美國乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌和肺癌的篩查人數(shù)均急劇下降，2020年第四季度時(shí)仍比基線水平降低了11%-23%。基于癌癥正常的陽性診斷率，這些腫瘤的篩查累計(jì)減少2200萬次，這意味著在2020年可能有67,000人病情被延誤或漏診。

圖15 新冠肺炎發(fā)生后癌癥上報(bào)病例數(shù)與之前的百分比

來源：Global Oncology Trends

2020年，全球腫瘤藥物支出達(dá)1640億美元，2015-2020年CAGR為14.3%。這一增長由創(chuàng)新療法的引入、藥品可及性提升以及對腫瘤早診早治的重視度提高所驅(qū)動(dòng)。未來五年，全球腫瘤藥物支出CAGR預(yù)計(jì)將放緩至10%，主要原因是生物類似物的使用、癌癥藥品競爭加劇以及支付壓力。預(yù)計(jì)到2025年腫瘤藥物市場規(guī)模將達(dá)2690億美元，其中免疫腫瘤藥物將貢獻(xiàn)約20%。

圖16 全球腫瘤藥物支出總體情況

來源：Global Oncology Trends

過去五年，全球腫瘤藥物用量（以日限定劑量（DDD）計(jì)）以平均每年6%的速度增長，新興醫(yī)藥市場的年復(fù)合增長率則為10%。2020年，新興醫(yī)藥市場患者人均腫瘤藥物用量為0.7DDD，而美國和歐洲患者這一數(shù)字則為約5DDD。美國2020年腫瘤藥物支出達(dá)到710億美元，增長主要來自于PD-1/PD-L1藥物的使用增加以及小分子和抗體類靶向藥的激增。

圖17 全球主要國家和地區(qū)腫瘤藥物支出

來源：Global Oncology Trends

在發(fā)達(dá)國家，2017-2020年治療腎癌、非小細(xì)胞肺癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病、黑色素瘤和多發(fā)性骨髓瘤的藥物支出CAGR 為20%或更高，反映出了全新機(jī)制的新療法，提升改善的診斷率及延長的持續(xù)治療時(shí)間。

圖18 全球主要發(fā)達(dá)國家各類腫瘤藥支出（按適應(yīng)癥分）

來源：Global Oncology Trends

在美國，抗癌藥物的支出的主要為靶向藥物。過去5年中 PD-1/PD-L1或檢查點(diǎn)抑制劑療法的使用增加，標(biāo)志著免疫腫瘤時(shí)代的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，帶來了顯著的療效改善。其他值得注意的治療領(lǐng)域是HER-2、VEGF和EGFR等成熟領(lǐng)域的產(chǎn)品，這些領(lǐng)域大都是來自90年代末或21世紀(jì)初上市的藥物。 

圖19 美國各類腫瘤藥支出（按作用機(jī)制分）

來源：Global Oncology Trends

六、小結(jié)

癌癥是作為全球疾病負(fù)擔(dān)排名第一的疾病，具有高度復(fù)雜的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制。多年來，無數(shù)科學(xué)家想要破解其中的秘密，找到一擊必中的要害，但最終都難得要義。

本文通過梳理癌癥的分類方法，進(jìn)一步了解癌癥機(jī)制的前沿研究進(jìn)展，并概括性得闡述了其治療藥物的上市在研及市場情況，以期勾畫一張較為完整的抗癌藥研發(fā)熱點(diǎn)圖。

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